【摘要】：背景及目的宮頸癌所致的死亡率僅次于乳腺癌,是致使世界范圍內(nèi)婦女死亡的第二大惡性腫瘤,在年輕女性中的發(fā)病率有逐漸增高趨勢,全世界范圍內(nèi)每年大約新增50萬宮頸癌病例,80%發(fā)生在發(fā)展中國家,約25萬人死亡。TCT和HPV的聯(lián)合篩查以及陰道鏡檢查等手段在宮頸癌篩查中有利于發(fā)現(xiàn)宮頸癌早期患者甚至癌前病變患者,使這部分患者得到早期診斷及治療成為了可能。然而,由于宮頸癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制至今仍不明確,缺乏有效的預(yù)測和監(jiān)控腫瘤細(xì)胞惡性行為的方法,宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移所致的死亡率仍占到了總體死亡率的80%。近年來,隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,SCCA、CEA、CA19-9、Ki67、CA15-3和CA125等與宮頸癌患者病情進(jìn)展相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物已被確定,但其靈敏度及特異性并不是很高,因此,探索與宮頸癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移等惡性行為相關(guān)的有效生物學(xué)分子,以輔助宮頸癌預(yù)后判斷是宮頸癌研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。骨橋蛋白(osteopontin,OPN)屬于一種分泌型磷酸化糖蛋白,在人類不同的組織中均有表達(dá),如上皮組織、腎、骨頭、牙齒以及體液,包括血液和乳汁,作為一種細(xì)胞粘附蛋白,它同時(shí)也屬于細(xì)胞因子類,參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和傷口愈合、血管生成、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞黏附、化學(xué)趨附、淋巴細(xì)胞歸巢等多種生物學(xué)功能。目前大量研究認(rèn)為腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中OPN都通過某些途徑起到了重要作用,作為腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因,同時(shí),對(duì)分析多種類別的腫瘤的預(yù)后也具有標(biāo)記物性質(zhì)功能。整合素連接激酶(integrin-linked kinase,ILK)是一種獨(dú)特的酶,能夠激活其他酶,具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性,促成腫瘤細(xì)胞增值、分化、粘連、遷移、免疫逃逸和血管生成等過程,促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,有報(bào)道指出其具備癌基因的性質(zhì)。整合素ανβ3(integrinανβ3,INTανβ3),屬于玻璃體結(jié)合蛋白受體,參與細(xì)胞相互間及細(xì)胞周圍基質(zhì)之間的生化過程,調(diào)解細(xì)胞的遷徙、粘附,調(diào)控細(xì)胞分化、增殖,影響細(xì)胞信號(hào)傳遞等生理活動(dòng),已在乳腺癌、大腸黏液腺癌、肺非小細(xì)胞肺癌中得到了確認(rèn)。有文獻(xiàn)報(bào)道OPN與INTανβ3結(jié)合后能夠激活I(lǐng)LK,進(jìn)而促使AP-1與MMP-2的啟動(dòng)子區(qū)域及u PA的啟動(dòng)子區(qū)域相互結(jié)合,使MMP-2及u PA的表達(dá)上調(diào),從而促成細(xì)胞基質(zhì)的降解,參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,提示OPN、INTανβ3和ILK與腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān),且三者之間的作用有一定關(guān)聯(lián),那么三者在宮頸癌組織的表達(dá)情況如何?三者表達(dá)情況與宮頸癌的臨床病理特征有何關(guān)系?三者在宮頸癌組織中表達(dá)是否具有關(guān)聯(lián)性?以上問題目前仍不明確。本實(shí)驗(yàn)采用免疫組織化學(xué)方法檢測34例慢性宮頸炎、42例CIN及85例宮頸癌組織中OPN、INTανβ3和ILK蛋白的表達(dá)水平,并分析三者的表達(dá)水平與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系,探討三者在宮頸癌組織中表達(dá)水平的相關(guān)性,為進(jìn)一步探討OPN、INTανβ3和ILK在宮頸癌疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用及相關(guān)機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)及理論基礎(chǔ),為宮頸癌預(yù)后判斷提供新的方向及思路。材料和方法1.標(biāo)本來源:選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月—2016年1月手術(shù)切除或?qū)m頸活檢,并經(jīng)病理證實(shí)的85例宮頸鱗癌、42例CIN及34例慢性宮頸炎組織蠟塊。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前進(jìn)行放療、化療或者免疫治療者。2.實(shí)驗(yàn)方法:采用免疫組化SP法檢測85例宮頸癌、42例CIN及34例慢性宮頸炎組織中OPN、INTανβ3和ILK蛋白的表達(dá)水平,判斷其在不同宮頸組織中表達(dá)水平的異同,分析其表達(dá)水平與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系,進(jìn)一步探討三者在宮頸癌組織中表達(dá)水平的關(guān)系。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,不同組間陽性率的比較采用χ2檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)的連續(xù)性校正及Fisher確切概率法;宮頸癌組織中OPN、ILK及INTανβ3的表達(dá)相關(guān)性使用2×2配對(duì)資料對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析;檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.OPN陽性表達(dá)為棕黃色顆粒,OPN主要定位于CIN和癌細(xì)胞的胞漿,巢狀或片狀分布。OPN在慢性宮頸炎中的表達(dá)率為0,CIN中的表達(dá)率40.47%,宮頸癌組織中的表達(dá)率72.94%,呈現(xiàn)遞增趨勢,CIN組較慢性宮頸炎組陽性表達(dá)率高(χ2=17.727,P=0.000),宮頸癌組較CIN組陽性表達(dá)率高(χ2=12.602,P=0.000),同時(shí)在宮頸癌組中陽性表達(dá)率亦高于慢性宮頸炎組(χ2=51.775,P=0.000),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OPN在CINI組中的陽性表達(dá)率為11.11%,在CINII組織中的陽性表達(dá)率為25.00%,在CINIII組中陽性率為61.90%,其中CINI組與CINII組陽性率相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.058,P=0.810);CINII與CINIII相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.164,P=0.041);CINI與CINIII相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.649,P=0.031)。OPN表達(dá)水平與宮頸癌臨床分期(χ2=5.511,P=0.019)、腫瘤直徑(χ2=5.625,P=0.017)、肌層浸潤深度(χ2=17.988,P=0.000)、組織分化程度(χ2=7.724,P=0.005)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=8.240,P=0.004)均有關(guān)。2.INTανβ3在CIN和宮頸癌組織中主要表達(dá)與細(xì)胞漿及細(xì)胞膜。INTανβ3在慢性宮頸炎的陽性表達(dá)率為0,在CIN組織中的陽性率為33.33%,在宮頸癌組織中的陽性表達(dá)率為58.82%,三組陽性率呈現(xiàn)遞增趨勢。其中CIN組較慢性宮頸炎組陽性表達(dá)率高(χ2=13.892,P=0.000),宮頸癌組較CIN組陽性表達(dá)率高(χ2=7.306,P=0.007),宮頸癌組陽性表達(dá)率亦高于慢性宮頸炎組(χ2=34.493,P=0.000),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。INTανβ3在CINI組中的陽性表達(dá)率為11.11%,在CINII組中的陽性率為25.00%,在CINIII組中的陽性表達(dá)率為47.62%,三者比較,其中CINI組與CINII組陽性率相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.058,P=0.810);CINII與CINIII相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.826,P=0.363);CINI與CINIII相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.215,P=0.137)。INTανβ3表達(dá)水平與宮頸癌臨床分期(χ2=5.544,P=0.019)、腫瘤直徑(χ2=12.465,P=0.000)、肌層浸潤深度(χ2=4.000,P=0.046)、組織分化程度(χ2=14.767,P=0.000)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=7.365,P=0.007)有關(guān)。3.ILK在慢性宮頸炎組織中不表達(dá),在CIN及宮頸癌組織中主要定位于細(xì)胞漿。在慢性宮頸炎組織中,其陽性表達(dá)率0%;在CIN組織中,其陽性表達(dá)率為21.43%;在宮頸癌組織中其陽性表達(dá)率為52.94%。ILK在宮頸癌組織中陽性表達(dá)率高于慢性宮頸炎組(χ2=28.946,P=0.000)和CIN組(χ2=11.422,P=0.001),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在CIN組織中的陽性表達(dá)率亦高于慢性宮頸炎組織(χ2=6.339,P=0.012)),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在CINI、CINII及CINIII組中ILK的陽性率分別為0%、16.67%和33.33%,其中CINI組與CINII組陽性率相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.658,P=0.486);CINII與CINIII相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.394,P=0.530);CINI與CINIII相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.272,P=0.132)。ILK表達(dá)水平與宮頸癌腫瘤直徑及組織分化程度不相關(guān)(χ2=0.007,P=0.935;χ2=0.634,P=0.426);與宮頸癌臨床分期(χ2=5.148,P=0.023)、肌層浸潤深度(χ2=7.231,P=0.007)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=5.567,P=0.018)有關(guān)。4.OPN及INTανβ3在宮頸癌組織中共同表達(dá)陽性例數(shù)為45,共同陰性20例;在宮頸癌組織中OPN及ILK共同陽性表達(dá)數(shù)為21例,共同陰性9例;INTανβ3與ILK在宮頸癌組織中共同陽性者19例,共同陰性者17例。在宮頸癌組織中OPN與INTανβ3及ILK的表達(dá)均有明顯正相關(guān)性(r=0.930、P=0.213;r=0.856、P=0.000),同時(shí)INTανβ3及ILK的表達(dá)亦有明顯正相關(guān)性(r=0.551、P=0.03)。結(jié)論1.OPN、INTανβ3和ILK蛋白在宮頸癌組織中呈高表達(dá),三者可能在宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展過程中起到了重要的作用。2.OPN、INTανβ3和ILK蛋白在宮頸癌中的表達(dá)水平與臨床分期、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均相關(guān),它們可能與宮頸癌的浸潤及轉(zhuǎn)移有關(guān)。3.OPN、INTανβ3和ILK蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)水平具有正相關(guān)性,它們在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移過程中可能起到了協(xié)同作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.33

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2493963