【摘要】：無論從發(fā)達國家還是從發(fā)展中國家,無論從每年新發(fā)病例數(shù)量出發(fā)還是從每年死亡情況來看,乳腺癌都是威脅女性健康最常見的癌癥。其中,轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Metastatic Breast Cancer, MBC)仍是不可治愈的疾病,治療目的主要是為了減輕癥狀,改善生活質(zhì)量和延長生存期。因此,為了避免無效治療的持續(xù)、為了預防不必要的醫(yī)療毒性、為了明確治療應答、合理搭配寶貴的醫(yī)療資源,篩選高靈敏并且強特異的生物標志物用于監(jiān)測轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療過程中腫瘤負荷的變化,具有重要的科學及社會意義。隨著近年來腫瘤細胞生物學及分子生物學的深入研究,以及檢測技術(shù)手段的快速發(fā)展,循環(huán)腫瘤標記由于檢測的便利性和非侵入性正逐步取代受到標本采集以及無法連續(xù)監(jiān)測追蹤等諸多限制的組織學腫瘤標記用于腫瘤治療過程中反應的監(jiān)測。如癌抗原15-3(CA 15-3)和循環(huán)腫瘤細胞(Circulating Tumor Cells, CTC)等標志物已得到廣泛研究。隨著“液體活檢”概念的推廣,攜帶有腫瘤特異性變異的循環(huán)腫瘤DNA (Circulating Tumor DNA, ctDNA)逐漸被人們所重視,并成為腫瘤細胞生物學及分子生物學研究領域的熱點和亮點。第一章基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的乳腺癌靶向外顯子的篩選和驗證背景：對于癌癥來說,發(fā)生突變的基因僅占整個基因組的很小一部分,這表明只有有限數(shù)量的基因參與了某一類型癌癥的發(fā)生和發(fā)展。因此,只有這些與癌癥相關聯(lián)的一組基因是監(jiān)測治療過程中腫瘤負荷變化所必需的。但遺憾的是尚無一種能夠科學完整而又非常集約化的策略來明確這些與特定腫瘤類型相關的目標基因區(qū)域。目的：本部分擬基于生物信息學和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)篩選出與乳腺癌高度相關的目標基因區(qū)域,為后續(xù)的靶向捕獲測序提供靶標,減少盲目性,節(jié)約實驗成本,使檢測技術(shù)的針對性更強,適用性更廣。方法：從癌癥基因組圖譜庫(TCGA)中963例乳腺癌患者中,隨機選取776例作為訓練集,剩余的187例作為預測集；基于腫瘤體細胞突變目錄(COSMIC)數(shù)據(jù)庫,篩選出乳腺癌相關基因突變所在的基因功能區(qū)域；用篩選出的潛在“靶向區(qū)域(Selector)",覆蓋訓練集中乳腺癌患者的遺傳學改變信息進行；應用迭代算法使"Selector"在覆蓋訓練集中盡可能多的患者的同時達到盡可能的精簡；使用生物信息學分析技術(shù)對"Selector"所涉及基因,進行KEGG pathway和Gene Ontology分析；最后通過預測集乳腺癌患者和臨床生物標本對已篩選出的"Selector"進行覆蓋度驗證并優(yōu)化完善。結(jié)果："Selector"共計包含了834個乳腺癌相關基因,961個外顯子,23982049個單核苷酸變異(SNVs),134個Indels,52個Fusions,長度為118.24kb,遍布在所有編號染色體上。按照生物學過程分類："Selector"所涉及基因所屬的GO-BP分類有1348個,最多的5種途徑分別是：cellular component organization or biogenesis,cellular component organization,collagen catabolic process, single-organism developmental process和multicellular organismal catabolic process。按照細胞組件注釋："Selector"所涉及基因所屬的GO-CC分類有239個,前五位分別是:cell projection, cytosol, endoplasmic reticulum lumen, membrane region和cytoplasm。按照分子功能注釋："Selector"所涉及基因所屬的GO-MF分類有269個,前5種功能分別是：ATP binding, adenyl ribonucleotide binding, adenyl nucleotide binding, anion binding和extracellular matrix structural constituent.."Selector"所涉及基因可能參與調(diào)節(jié)的KEGG信號通路包括73條,前五位主要涉及黏著斑、子宮內(nèi)膜癌、小細胞肺癌、阿米巴病和促性腺激素釋放激素信號通路。"Selector"在訓練階段可以覆蓋100%的乳腺癌患者,預測集驗證階段亦可以覆蓋高達88.7%的乳腺癌患者,平均識別每位患者2個及以上SNVs。40例獨立轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不同治療階段的72份生物標本驗證結(jié)果顯示,該區(qū)域可以覆蓋100%的患者和生物標本。結(jié)論："Selector"有效的將乳腺癌相關的靶向測序區(qū)段濃縮至整個基因組大小的3.7/10萬,使得后續(xù)深度測序得以實現(xiàn),為后續(xù)研究提供了靶標,減少了實驗測序盲目性,節(jié)約了實驗成本。第二章轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后血漿游離DNA水平變化及其監(jiān)測價值研究背景：能否成功延長轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存期主要與療效監(jiān)測、更換治療方案時機的把握程度密切相關。但目前用于治療過程中療效監(jiān)測的影像學改變和傳統(tǒng)生物標志物多具有敏感性和特異性不足的缺點。外周血游離DNA(Circulating Cell Free DNA, cfDNA)作為一種新的腫瘤標志物,在腫瘤的診斷、治療及預后檢測等方面均具有廣闊的應用前景。目的：本部分以β-actin為目標管家基因,以已知濃度的人類基因組DNA為標準品,基于Digital PCR技術(shù)平臺定量檢測cfDNA的濃度水平(Genome Equivalent/mL, GE/mL),系統(tǒng)分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者化療前后cfDNA水平的變化規(guī)律,評估血漿cfDNA在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情監(jiān)測、療效評價、預后轉(zhuǎn)歸預測中的應用價值。闡明cfDNA檢測作為一種快速、微創(chuàng)、敏感、特異的轉(zhuǎn)移性乳腺病情和療效監(jiān)測指標的可行性。方法：采用前瞻性臨床病例隊列研究的設計方法,對40例具有明確可測量轉(zhuǎn)移病灶的首程化療乳腺癌患者,進行前瞻性預后隨訪并采集外周血標本直至第150天或不良預后事件(疾病進展)出現(xiàn)。以β-actin作為檢測靶基因,運用DigitalPCR技術(shù)檢測全組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后各隨診時點外周血cfDNA水平。分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血cfDNA水平在治療過程中的變化規(guī)律,以及與臨床特征和預后的關系。結(jié)果：全組病例中位隨訪時間為106天(67-113天),腫瘤無進展生存率為50.2%；治療前和首程化療后隨診時的cfDNA中位基因組當量分別為1015(749.3-1315.3)與916.5 (519.3-1124.3) GE/mL,治療前后Wilcoxon配對秩和檢驗結(jié)果顯示無統(tǒng)計學差異(Z=-1.74,P=0.08)。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后各時點外周血cfDNA水平變化非參數(shù)Friedman檢驗結(jié)果顯示無統(tǒng)計學差異(χ2=5.26,P=0.39)。Mann-Whitney U檢驗結(jié)果顯示不同臨床特征組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后各時點外周血cfDNA水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均大于0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示治療前和首程化療后血漿游離DNA水平預測疾病短期進展的曲線下面積分別為0.66 (95%CI:0.48-0.82, z=1.65, P=0.09)和0.60(95%CI：0.42-0.76, z=0.91, P=0.37);最佳切點分別為9386 GE/mL和812 GE/mL,對應的靈敏度和特異度分別為70.0%和66.7%,80.0%和54.2%。短期療效分析發(fā)現(xiàn)全組患者治療前外周血游離DNA水平9386 GE/mL組的中位無進展生存期(126天)和無進展生存率(44.7%)均優(yōu)于9386 GE/mL組(110天和40.9%), Log-rank (Mantel-Cox) test檢驗結(jié)果顯示χ2=4.05,P=0.04。在校正了年齡、月經(jīng)生育史、ER, PR和Her2表達狀態(tài)、腫瘤大小和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況之后的多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示：與9386 GE/mL組相比,治療前外周血cfDNA水平9386 GE/mL組患者(HR=13.27,95%CI:1.14-154.16)在治療過程中發(fā)生短期疾病進展的風險顯著增加。結(jié)論：轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療過程中各時點血漿cfDNA水平變化無統(tǒng)計學差異,且與腫瘤臨床特征、患者疾病健康史未見統(tǒng)計學關聯(lián)。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前血漿中cfDNA水平對患者短期療效轉(zhuǎn)歸具有一定的的預測價值,但靈敏度和特異度均不太理想。第三章基于靶向外顯子深度測序的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者循環(huán)腫瘤DNA定量檢測及監(jiān)測價值研究背景：隨著“液體活檢”的概念深入人心,從傳統(tǒng)標記物到循環(huán)腫瘤細胞(CTC),緊接著一部分研究者對循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的來自腫瘤組織的核酸片段(循環(huán)腫瘤DNA, ctDNA)產(chǎn)生了越來越濃厚的興趣。ctDNA是一種有前景的無創(chuàng)性評估腫瘤負荷的生物標志物,但現(xiàn)有針對ctDNA檢測的方法多具有靈敏度不足或缺乏廣泛的臨床適用性的缺點。而且由于乳腺癌患者之間的高度遺傳異質(zhì)性,目前最為流行的是通過組合幾個已知突變來定量癌癥患者cfDNA中ctDNA濃度水平的技術(shù),但這一技術(shù)卻面臨著嚴重的患者覆蓋度低的問題。目的：本部分擬在第一部分和第二部分研究成果的基礎上,建立一種超靈敏高覆蓋的ctDNA定量檢測技術(shù)。進而系統(tǒng)分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者化療前后血漿ctDNA水平的變化規(guī)律及其與臨床特征之間的關系；比較治療前后ctDNA與癌抗原CA 15-3及cfDNA在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨訪監(jiān)測、治療效果評價、預后轉(zhuǎn)歸評價中應用價值的優(yōu)劣。本部分旨在闡明血漿ctDNA定量檢測作為一種快速、微創(chuàng)、敏感、特異的轉(zhuǎn)移性乳腺隨訪療效觀察和耐藥性監(jiān)測指標的可行性。方法：本研究采用靶向捕獲深度測序的技術(shù)對40例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的外周血進行乳腺癌相關基因區(qū)域突變的檢測,經(jīng)過對照血細胞和血漿樣本的循環(huán)游離DNA基因遺傳學改變,篩選出血細胞樣本陰性、血漿樣本陽性的乳腺癌特異性基因突變,結(jié)合生物信息學分析方法計算出ctDNA在cfDNA中的占比；結(jié)合第二部分外周血cfDNA的定量結(jié)果計算出轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后各時點的ctDNA水平。進而分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿ctDNA水平在治療過程中的變化規(guī)律,以及與臨床特征和預后的關系；并評價ctDNA與癌抗原CA 15-3及血漿cfDNA在轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨訪監(jiān)測、治療效果評價、預后判斷中應用價值的優(yōu)劣。結(jié)果：(1)乳腺癌特異性基因突變檢測：應用乳腺癌相關基因目標區(qū)域靶向捕獲深度測序技術(shù)檢測乳腺癌特異性體細胞基因突變,平均測序深度～2000×。結(jié)果顯示：在40例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前和首程化療后隨診時采集的共計72例標本中,100%檢測到此前確定的SNVs,并發(fā)現(xiàn)了許多額外的體細胞變異。(2)ctDNA水平定量：治療前和首程化療后隨診時的血漿ctDNA在cfDNA中占比分別為1.28%(0.56%-2.57%)和1.56%(0.80%-3.07%),中位基因組當量分別為136.1(60.5-238.5) GE/mL和136.3(52.4-239.4) GE/mL,治療前后Wilcoxon配對秩和檢驗結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.17, P=0.86)。(3) Mann-Whitney U檢驗結(jié)果顯示：不同Her2表達狀態(tài)和是否合并糖尿病組間轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿ctDNA水平差異存在統(tǒng)計學意義：Her2+組患者治療前ctDNA中位數(shù)為114.1(45.9-206.4) GE/mL,明顯低于Her-組的224.2 (102.8-274.2) GE/mL;合并糖尿病患者首程化療ctDNA水平遠高于未合并糖尿病患者(357.0 GE/mL vs. 125.6 GE/mL). (4) cfDNA, ctDNA和CA15-3在患者中檢測靈敏度比較結(jié)果顯示：癌抗原CA15-3在患者和標本中的異常(25U/mL)檢出率分別為46.9%和44.4%; cfDNA在患者和標本中的異常(9386 GE/mL)檢出率分別為70%和52.8%：而ctDNA無論在患者中還是所有標本中,檢出率均為100%。(5)疾病進展組和疾病穩(wěn)定緩解組之間,治療前后癌抗原CA15-3和cfDNA的濃度差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05),但疾病進展組患者的ctDNA水平(治療前-223.4GE/mL,首程化療-259.0 GE/mL)明顯高于疾病穩(wěn)定緩解組(治療前-111.4 GE/mL,首程化療-86.1 GE/mL), P值均小于0.05. (6) cfDNA、ctDNA和CA15-3首程化療后是否升高與疾病進展的關聯(lián)性分析結(jié)果顯示：與治療前相比,ctDNA水平升高組中發(fā)生短期疾病進展的比例高達47.1%,與ctDNA水平降低組(11.8%)相比,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.10,P=0.02)；與治療前相比CA15-3濃度升高組中短期疾病進展比例達42.9%,與CA15-3濃度降低組(12.5%)相比,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.52,P=0.06)；與治療前相比cfDNA水平升高組中短期疾病進展比例達50%,與cfDNA水平降低組相比(18.2%),呈邊緣性統(tǒng)計學差異(χ2=3.79, P=0.05)。(7) ROC曲線分析結(jié)果顯示治療前后血漿ctDNA預測短期疾病進展的曲線下面積分別為0.74 (95%CI:0.56-0.87, z=2.33, P=0.02)和0.86 (95%CI:0.70-0.95, z=4.51, P=0.0001),與參考線相比均達統(tǒng)計學差異；最佳切點分別為135.21 GE/mL和183.34 GE/mL,對應的靈敏度和特異度分別為90.0%和58.3%,90.0%和79.2%。(8)短期療效分析發(fā)現(xiàn),治療前外周血ctDNA≤135.21 GE/mL組的無進展生存率明顯高于后者(92.3%和27.1%),Log-rank (Mantel-Cox) test檢驗結(jié)果顯示χ2=4.95,P=0.03。首程化療≤183.34GE/mL組的無進展生存率(88.8%)明顯高于183.34 GE/mL組(18.8%),Log-rank (Mantel-Cox) test檢驗結(jié)果顯示χ2=8.98,P=0.002。(9)在校正了年齡、月經(jīng)生育史、ER、PR和Her2表達狀態(tài)、腫瘤大小和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況之后的多因素回歸分析結(jié)果顯示：與首程化療外周血血漿ctDNA≤183.34 GE/mL組相比,首程化療外周血血漿ctDNA183.34 GE/mL組(HR= 39.02,95%CI:1.19-1284.67)患者在治療過程中發(fā)生疾病短期進展的風險顯著增加。(10)案例分析結(jié)果顯示,ctDNA的動態(tài)變化能夠靈敏地反映轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情的進展和緩解,而cfDNA的動態(tài)變化與轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情的進展并不盡一致。結(jié)論：(1)本研究建立了一種對乳腺癌相關基因進行靶向捕獲深度測序的方法,可實現(xiàn)對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿ctDNA高覆蓋超靈敏的定量,為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療過程中的療效監(jiān)測提供了一種可行的“液體活檢”方案。(2)不同Her2表達狀態(tài)、是否合并糖尿病基礎疾病會影響轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿ctDNA濃度水平的高低。(3) ctDNA在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的檢測靈敏度優(yōu)于CA15-3和cfDNA異常升高檢出率,并且與治療過程中腫瘤負荷的動態(tài)變化高度相關。(4)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首程化療后血漿中ctDNA水平檢測對患者短期療效轉(zhuǎn)歸具有良好的預測價值。(5)與治療前相比首程化療后血漿ctDNA升高者和首程化療后ctDNA高于183.34 GE/mL者疾病在短期內(nèi)進展的風險顯著升高。(6)與cfDNA相比,ctDNA的動態(tài)變化能夠更靈敏地反映轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情的進展和緩解。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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5 范e

本文編號：2479065