【摘要】：無論從發(fā)達(dá)國(guó)家還是從發(fā)展中國(guó)家,無論從每年新發(fā)病例數(shù)量出發(fā)還是從每年死亡情況來看,乳腺癌都是威脅女性健康最常見的癌癥。其中,轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Metastatic Breast Cancer, MBC)仍是不可治愈的疾病,治療目的主要是為了減輕癥狀,改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。因此,為了避免無效治療的持續(xù)、為了預(yù)防不必要的醫(yī)療毒性、為了明確治療應(yīng)答、合理搭配寶貴的醫(yī)療資源,篩選高靈敏并且強(qiáng)特異的生物標(biāo)志物用于監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療過程中腫瘤負(fù)荷的變化,具有重要的科學(xué)及社會(huì)意義。隨著近年來腫瘤細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的深入研究,以及檢測(cè)技術(shù)手段的快速發(fā)展,循環(huán)腫瘤標(biāo)記由于檢測(cè)的便利性和非侵入性正逐步取代受到標(biāo)本采集以及無法連續(xù)監(jiān)測(cè)追蹤等諸多限制的組織學(xué)腫瘤標(biāo)記用于腫瘤治療過程中反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。如癌抗原15-3(CA 15-3)和循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating Tumor Cells, CTC)等標(biāo)志物已得到廣泛研究。隨著“液體活檢”概念的推廣,攜帶有腫瘤特異性變異的循環(huán)腫瘤DNA (Circulating Tumor DNA, ctDNA)逐漸被人們所重視,并成為腫瘤細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和亮點(diǎn)。第一章基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的乳腺癌靶向外顯子的篩選和驗(yàn)證背景：對(duì)于癌癥來說,發(fā)生突變的基因僅占整個(gè)基因組的很小一部分,這表明只有有限數(shù)量的基因參與了某一類型癌癥的發(fā)生和發(fā)展。因此,只有這些與癌癥相關(guān)聯(lián)的一組基因是監(jiān)測(cè)治療過程中腫瘤負(fù)荷變化所必需的。但遺憾的是尚無一種能夠科學(xué)完整而又非常集約化的策略來明確這些與特定腫瘤類型相關(guān)的目標(biāo)基因區(qū)域。目的：本部分?jǐn)M基于生物信息學(xué)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)篩選出與乳腺癌高度相關(guān)的目標(biāo)基因區(qū)域,為后續(xù)的靶向捕獲測(cè)序提供靶標(biāo),減少盲目性,節(jié)約實(shí)驗(yàn)成本,使檢測(cè)技術(shù)的針對(duì)性更強(qiáng),適用性更廣。方法：從癌癥基因組圖譜庫(kù)(TCGA)中963例乳腺癌患者中,隨機(jī)選取776例作為訓(xùn)練集,剩余的187例作為預(yù)測(cè)集；基于腫瘤體細(xì)胞突變目錄(COSMIC)數(shù)據(jù)庫(kù),篩選出乳腺癌相關(guān)基因突變所在的基因功能區(qū)域；用篩選出的潛在“靶向區(qū)域(Selector)",覆蓋訓(xùn)練集中乳腺癌患者的遺傳學(xué)改變信息進(jìn)行；應(yīng)用迭代算法使"Selector"在覆蓋訓(xùn)練集中盡可能多的患者的同時(shí)達(dá)到盡可能的精簡(jiǎn)；使用生物信息學(xué)分析技術(shù)對(duì)"Selector"所涉及基因,進(jìn)行KEGG pathway和Gene Ontology分析；最后通過預(yù)測(cè)集乳腺癌患者和臨床生物標(biāo)本對(duì)已篩選出的"Selector"進(jìn)行覆蓋度驗(yàn)證并優(yōu)化完善。結(jié)果："Selector"共計(jì)包含了834個(gè)乳腺癌相關(guān)基因,961個(gè)外顯子,23982049個(gè)單核苷酸變異(SNVs),134個(gè)Indels,52個(gè)Fusions,長(zhǎng)度為118.24kb,遍布在所有編號(hào)染色體上。按照生物學(xué)過程分類："Selector"所涉及基因所屬的GO-BP分類有1348個(gè),最多的5種途徑分別是：cellular component organization or biogenesis,cellular component organization,collagen catabolic process, single-organism developmental process和multicellular organismal catabolic process。按照細(xì)胞組件注釋："Selector"所涉及基因所屬的GO-CC分類有239個(gè),前五位分別是:cell projection, cytosol, endoplasmic reticulum lumen, membrane region和cytoplasm。按照分子功能注釋："Selector"所涉及基因所屬的GO-MF分類有269個(gè),前5種功能分別是：ATP binding, adenyl ribonucleotide binding, adenyl nucleotide binding, anion binding和extracellular matrix structural constituent.."Selector"所涉及基因可能參與調(diào)節(jié)的KEGG信號(hào)通路包括73條,前五位主要涉及黏著斑、子宮內(nèi)膜癌、小細(xì)胞肺癌、阿米巴病和促性腺激素釋放激素信號(hào)通路。"Selector"在訓(xùn)練階段可以覆蓋100%的乳腺癌患者,預(yù)測(cè)集驗(yàn)證階段亦可以覆蓋高達(dá)88.7%的乳腺癌患者,平均識(shí)別每位患者2個(gè)及以上SNVs。40例獨(dú)立轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不同治療階段的72份生物標(biāo)本驗(yàn)證結(jié)果顯示,該區(qū)域可以覆蓋100%的患者和生物標(biāo)本。結(jié)論："Selector"有效的將乳腺癌相關(guān)的靶向測(cè)序區(qū)段濃縮至整個(gè)基因組大小的3.7/10萬(wàn),使得后續(xù)深度測(cè)序得以實(shí)現(xiàn),為后續(xù)研究提供了靶標(biāo),減少了實(shí)驗(yàn)測(cè)序盲目性,節(jié)約了實(shí)驗(yàn)成本。第二章轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后血漿游離DNA水平變化及其監(jiān)測(cè)價(jià)值研究背景：能否成功延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存期主要與療效監(jiān)測(cè)、更換治療方案時(shí)機(jī)的把握程度密切相關(guān)。但目前用于治療過程中療效監(jiān)測(cè)的影像學(xué)改變和傳統(tǒng)生物標(biāo)志物多具有敏感性和特異性不足的缺點(diǎn)。外周血游離DNA(Circulating Cell Free DNA, cfDNA)作為一種新的腫瘤標(biāo)志物,在腫瘤的診斷、治療及預(yù)后檢測(cè)等方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。目的：本部分以β-actin為目標(biāo)管家基因,以已知濃度的人類基因組DNA為標(biāo)準(zhǔn)品,基于Digital PCR技術(shù)平臺(tái)定量檢測(cè)cfDNA的濃度水平(Genome Equivalent/mL, GE/mL),系統(tǒng)分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者化療前后cfDNA水平的變化規(guī)律,評(píng)估血漿cfDNA在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值。闡明cfDNA檢測(cè)作為一種快速、微創(chuàng)、敏感、特異的轉(zhuǎn)移性乳腺病情和療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)的可行性。方法：采用前瞻性臨床病例隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)方法,對(duì)40例具有明確可測(cè)量轉(zhuǎn)移病灶的首程化療乳腺癌患者,進(jìn)行前瞻性預(yù)后隨訪并采集外周血標(biāo)本直至第150天或不良預(yù)后事件(疾病進(jìn)展)出現(xiàn)。以β-actin作為檢測(cè)靶基因,運(yùn)用DigitalPCR技術(shù)檢測(cè)全組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后各隨診時(shí)點(diǎn)外周血cfDNA水平。分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血cfDNA水平在治療過程中的變化規(guī)律,以及與臨床特征和預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：全組病例中位隨訪時(shí)間為106天(67-113天),腫瘤無進(jìn)展生存率為50.2%；治療前和首程化療后隨診時(shí)的cfDNA中位基因組當(dāng)量分別為1015(749.3-1315.3)與916.5 (519.3-1124.3) GE/mL,治療前后Wilcoxon配對(duì)秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-1.74,P=0.08)。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后各時(shí)點(diǎn)外周血cfDNA水平變化非參數(shù)Friedman檢驗(yàn)結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.26,P=0.39)。Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示不同臨床特征組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后各時(shí)點(diǎn)外周血cfDNA水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均大于0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示治療前和首程化療后血漿游離DNA水平預(yù)測(cè)疾病短期進(jìn)展的曲線下面積分別為0.66 (95%CI:0.48-0.82, z=1.65, P=0.09)和0.60(95%CI：0.42-0.76, z=0.91, P=0.37);最佳切點(diǎn)分別為9386 GE/mL和812 GE/mL,對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為70.0%和66.7%,80.0%和54.2%。短期療效分析發(fā)現(xiàn)全組患者治療前外周血游離DNA水平9386 GE/mL組的中位無進(jìn)展生存期(126天)和無進(jìn)展生存率(44.7%)均優(yōu)于9386 GE/mL組(110天和40.9%), Log-rank (Mantel-Cox) test檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=4.05,P=0.04。在校正了年齡、月經(jīng)生育史、ER, PR和Her2表達(dá)狀態(tài)、腫瘤大小和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況之后的多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示：與9386 GE/mL組相比,治療前外周血cfDNA水平9386 GE/mL組患者(HR=13.27,95%CI:1.14-154.16)在治療過程中發(fā)生短期疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。結(jié)論：轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療過程中各時(shí)點(diǎn)血漿cfDNA水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且與腫瘤臨床特征、患者疾病健康史未見統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前血漿中cfDNA水平對(duì)患者短期療效轉(zhuǎn)歸具有一定的的預(yù)測(cè)價(jià)值,但靈敏度和特異度均不太理想。第三章基于靶向外顯子深度測(cè)序的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者循環(huán)腫瘤DNA定量檢測(cè)及監(jiān)測(cè)價(jià)值研究背景：隨著“液體活檢”的概念深入人心,從傳統(tǒng)標(biāo)記物到循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC),緊接著一部分研究者對(duì)循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的來自腫瘤組織的核酸片段(循環(huán)腫瘤DNA, ctDNA)產(chǎn)生了越來越濃厚的興趣。ctDNA是一種有前景的無創(chuàng)性評(píng)估腫瘤負(fù)荷的生物標(biāo)志物,但現(xiàn)有針對(duì)ctDNA檢測(cè)的方法多具有靈敏度不足或缺乏廣泛的臨床適用性的缺點(diǎn)。而且由于乳腺癌患者之間的高度遺傳異質(zhì)性,目前最為流行的是通過組合幾個(gè)已知突變來定量癌癥患者cfDNA中ctDNA濃度水平的技術(shù),但這一技術(shù)卻面臨著嚴(yán)重的患者覆蓋度低的問題。目的：本部分?jǐn)M在第一部分和第二部分研究成果的基礎(chǔ)上,建立一種超靈敏高覆蓋的ctDNA定量檢測(cè)技術(shù)。進(jìn)而系統(tǒng)分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者化療前后血漿ctDNA水平的變化規(guī)律及其與臨床特征之間的關(guān)系；比較治療前后ctDNA與癌抗原CA 15-3及cfDNA在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨訪監(jiān)測(cè)、治療效果評(píng)價(jià)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)中應(yīng)用價(jià)值的優(yōu)劣。本部分旨在闡明血漿ctDNA定量檢測(cè)作為一種快速、微創(chuàng)、敏感、特異的轉(zhuǎn)移性乳腺隨訪療效觀察和耐藥性監(jiān)測(cè)指標(biāo)的可行性。方法：本研究采用靶向捕獲深度測(cè)序的技術(shù)對(duì)40例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的外周血進(jìn)行乳腺癌相關(guān)基因區(qū)域突變的檢測(cè),經(jīng)過對(duì)照血細(xì)胞和血漿樣本的循環(huán)游離DNA基因遺傳學(xué)改變,篩選出血細(xì)胞樣本陰性、血漿樣本陽(yáng)性的乳腺癌特異性基因突變,結(jié)合生物信息學(xué)分析方法計(jì)算出ctDNA在cfDNA中的占比；結(jié)合第二部分外周血cfDNA的定量結(jié)果計(jì)算出轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后各時(shí)點(diǎn)的ctDNA水平。進(jìn)而分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿ctDNA水平在治療過程中的變化規(guī)律,以及與臨床特征和預(yù)后的關(guān)系；并評(píng)價(jià)ctDNA與癌抗原CA 15-3及血漿cfDNA在轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨訪監(jiān)測(cè)、治療效果評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷中應(yīng)用價(jià)值的優(yōu)劣。結(jié)果：(1)乳腺癌特異性基因突變檢測(cè)：應(yīng)用乳腺癌相關(guān)基因目標(biāo)區(qū)域靶向捕獲深度測(cè)序技術(shù)檢測(cè)乳腺癌特異性體細(xì)胞基因突變,平均測(cè)序深度～2000×。結(jié)果顯示：在40例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前和首程化療后隨診時(shí)采集的共計(jì)72例標(biāo)本中,100%檢測(cè)到此前確定的SNVs,并發(fā)現(xiàn)了許多額外的體細(xì)胞變異。(2)ctDNA水平定量：治療前和首程化療后隨診時(shí)的血漿ctDNA在cfDNA中占比分別為1.28%(0.56%-2.57%)和1.56%(0.80%-3.07%),中位基因組當(dāng)量分別為136.1(60.5-238.5) GE/mL和136.3(52.4-239.4) GE/mL,治療前后Wilcoxon配對(duì)秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.17, P=0.86)。(3) Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示：不同Her2表達(dá)狀態(tài)和是否合并糖尿病組間轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿ctDNA水平差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：Her2+組患者治療前ctDNA中位數(shù)為114.1(45.9-206.4) GE/mL,明顯低于Her-組的224.2 (102.8-274.2) GE/mL;合并糖尿病患者首程化療ctDNA水平遠(yuǎn)高于未合并糖尿病患者(357.0 GE/mL vs. 125.6 GE/mL). (4) cfDNA, ctDNA和CA15-3在患者中檢測(cè)靈敏度比較結(jié)果顯示：癌抗原CA15-3在患者和標(biāo)本中的異常(25U/mL)檢出率分別為46.9%和44.4%; cfDNA在患者和標(biāo)本中的異常(9386 GE/mL)檢出率分別為70%和52.8%：而ctDNA無論在患者中還是所有標(biāo)本中,檢出率均為100%。(5)疾病進(jìn)展組和疾病穩(wěn)定緩解組之間,治療前后癌抗原CA15-3和cfDNA的濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但疾病進(jìn)展組患者的ctDNA水平(治療前-223.4GE/mL,首程化療-259.0 GE/mL)明顯高于疾病穩(wěn)定緩解組(治療前-111.4 GE/mL,首程化療-86.1 GE/mL), P值均小于0.05. (6) cfDNA、ctDNA和CA15-3首程化療后是否升高與疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果顯示：與治療前相比,ctDNA水平升高組中發(fā)生短期疾病進(jìn)展的比例高達(dá)47.1%,與ctDNA水平降低組(11.8%)相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.10,P=0.02)；與治療前相比CA15-3濃度升高組中短期疾病進(jìn)展比例達(dá)42.9%,與CA15-3濃度降低組(12.5%)相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.52,P=0.06)；與治療前相比cfDNA水平升高組中短期疾病進(jìn)展比例達(dá)50%,與cfDNA水平降低組相比(18.2%),呈邊緣性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.79, P=0.05)。(7) ROC曲線分析結(jié)果顯示治療前后血漿ctDNA預(yù)測(cè)短期疾病進(jìn)展的曲線下面積分別為0.74 (95%CI:0.56-0.87, z=2.33, P=0.02)和0.86 (95%CI:0.70-0.95, z=4.51, P=0.0001),與參考線相比均達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；最佳切點(diǎn)分別為135.21 GE/mL和183.34 GE/mL,對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為90.0%和58.3%,90.0%和79.2%。(8)短期療效分析發(fā)現(xiàn),治療前外周血ctDNA≤135.21 GE/mL組的無進(jìn)展生存率明顯高于后者(92.3%和27.1%),Log-rank (Mantel-Cox) test檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=4.95,P=0.03。首程化療≤183.34GE/mL組的無進(jìn)展生存率(88.8%)明顯高于183.34 GE/mL組(18.8%),Log-rank (Mantel-Cox) test檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=8.98,P=0.002。(9)在校正了年齡、月經(jīng)生育史、ER、PR和Her2表達(dá)狀態(tài)、腫瘤大小和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況之后的多因素回歸分析結(jié)果顯示：與首程化療外周血血漿ctDNA≤183.34 GE/mL組相比,首程化療外周血血漿ctDNA183.34 GE/mL組(HR= 39.02,95%CI:1.19-1284.67)患者在治療過程中發(fā)生疾病短期進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。(10)案例分析結(jié)果顯示,ctDNA的動(dòng)態(tài)變化能夠靈敏地反映轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情的進(jìn)展和緩解,而cfDNA的動(dòng)態(tài)變化與轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情的進(jìn)展并不盡一致。結(jié)論：(1)本研究建立了一種對(duì)乳腺癌相關(guān)基因進(jìn)行靶向捕獲深度測(cè)序的方法,可實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿ctDNA高覆蓋超靈敏的定量,為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療過程中的療效監(jiān)測(cè)提供了一種可行的“液體活檢”方案。(2)不同Her2表達(dá)狀態(tài)、是否合并糖尿病基礎(chǔ)疾病會(huì)影響轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿ctDNA濃度水平的高低。(3) ctDNA在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的檢測(cè)靈敏度優(yōu)于CA15-3和cfDNA異常升高檢出率,并且與治療過程中腫瘤負(fù)荷的動(dòng)態(tài)變化高度相關(guān)。(4)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首程化療后血漿中ctDNA水平檢測(cè)對(duì)患者短期療效轉(zhuǎn)歸具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。(5)與治療前相比首程化療后血漿ctDNA升高者和首程化療后ctDNA高于183.34 GE/mL者疾病在短期內(nèi)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。(6)與cfDNA相比,ctDNA的動(dòng)態(tài)變化能夠更靈敏地反映轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情的進(jìn)展和緩解。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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3 司徒紅林;;林毅治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)驗(yàn)[A];第十二次全國(guó)中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合乳房病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

4 丘嫦;Daniel F Hayes;Julie R Gralow;Rachel Lerner;;轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療:一般原則[A];第十二次全國(guó)中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合乳房病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

5 李靜;關(guān)小倩;;紫衫醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌32例臨床療效觀察[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

6 李志革;宋向群;于起濤;曾愛屏;韋勁松;周達(dá);何劍波;吳英德;;來曲唑內(nèi)分泌治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察[A];第七屆廣西腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2003年

7 馮仲珉;李東光;嚴(yán)晶晶;;鐵蛋白與癌胚抗原聯(lián)合檢測(cè)對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的診斷意義[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

8 鄭登云;祖健;王坤;李學(xué)瑞;;多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的近期療效觀察[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

9 吳新紅;;抗血管生成藥物在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用[A];湖北省抗癌協(xié)會(huì)第四屆乳腺專業(yè)委員會(huì)暨湖北省生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)乳腺、甲狀腺生物治療專業(yè)委員會(huì)學(xué)術(shù)研討會(huì)資料匯編[C];2011年

10 萬(wàn)以葉;宋榮峰;;多西他賽聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌31例臨床觀察[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 周婷玉;轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不要輕易放棄治療[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2008年

2 編譯 姚立新;對(duì)昂貴藥品實(shí)行配給制還是另有原因？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

3 丁香 譯;阿那托唑與氟維司群聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果優(yōu)于單藥[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2012年

4 孫金花;甲磺酸艾日布林可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者整體生存時(shí)間[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2011年

5 ;兩種治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療方案的療效比較[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

6 編譯 姚春霞;治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 新型紫杉醇優(yōu)于多西他賽[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

7 麥迪信;exemestane 有效治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

8 馬艷紅;春天里一抹綠色的希望[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

9 吳;雙劍合用 效果更佳[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

10 本報(bào)記者 李陽(yáng)和;工藝即產(chǎn)品，生物制品難以復(fù)制[N];健康報(bào);2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前5條

1 梁會(huì)營(yíng);基于靶向外顯子深度測(cè)序的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者循環(huán)腫瘤DNA定量檢測(cè)及其臨床應(yīng)用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

2 江奇峰;鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白及其磷酸化對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力的影響研究[D];重慶大學(xué);2010年

3 楊琳;組合性標(biāo)記物在鑒別肺原發(fā)腺癌與轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

4 李云飛;小粒徑納米膠束的構(gòu)建及其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌治療中的應(yīng)用[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

5 范e

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