【摘要】：胰腺癌是惡性度極高的消化道腫瘤,預(yù)后極差,以進(jìn)展快、高發(fā)生率和高死亡率著稱,目前手術(shù)是可切除胰腺癌治愈可能的唯一手段。隨著腹腔鏡技術(shù)的提高和腔鏡器械的發(fā)展,腹腔鏡遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)(Laparoscopic distal pancreatectomy, LDP)已成為治療胰腺良性和低度惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。至今已有大量LDP和開腹胰腺遠(yuǎn)端切除(Open Distal Pancreatetomy, ODP)對(duì)照研究,其結(jié)果表明LDP近期和遠(yuǎn)期手術(shù)效果與ODP無明顯差異,在術(shù)中出血量、術(shù)后恢復(fù)方面有優(yōu)勢(shì),但對(duì)于胰體尾的導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDCA), LDP應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議,主要顧慮在于LDP能否達(dá)到與ODP一致的腫瘤根治效果及手術(shù)安全性,目前僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道,總體病例量較少。本研究對(duì)本中心開展的LDP和ODP治療PDCA病例進(jìn)行回顧性對(duì)照研究,比較手術(shù)療效和腫瘤療效,同時(shí)匯總LDP與ODP治療PDCA對(duì)比研究的文獻(xiàn),進(jìn)行薈萃分析,以助于更系統(tǒng)和客觀評(píng)價(jià)LDP治療PDAC的手術(shù)安全性和腫瘤根治性。胰腺癌的腫瘤生物學(xué)特性導(dǎo)致胰腺癌術(shù)后早期就容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,即使手術(shù)根治性切除,術(shù)后5年生存率仍只有約25%,因此化療在術(shù)后輔助治療及局部進(jìn)展期或晚期轉(zhuǎn)移患者治療中起重要作用,傳統(tǒng)的化療目前提高中晚期胰腺癌患者生存率有限,近幾年隨著分子靶向治療的發(fā)展及納米技術(shù)的提高,利用分子靶向技術(shù)及納米載體能有效提高化療靶向性,降低多藥耐藥及化療全身毒性,為胰腺癌化療提供了新的治療思路。自噬在腫瘤中發(fā)揮復(fù)雜而重要的作用,是腫瘤分子靶向治療研究的新熱點(diǎn),胰腺癌生長(zhǎng)與自噬高度依賴,自噬升高也是胰腺癌抵抗化療的策略之一。我們以普朗尼克P123為主體設(shè)計(jì)了一個(gè)新型的腫瘤靶向藥物基因共輸送聚陽(yáng)離子納米載體體系--P123P600iRGD (PP6iRGD)聚陽(yáng)離子膠束,通過體內(nèi)外研究觀察PP6iRGD/DTX/Atg7 siRNA復(fù)合物釋放多西紫杉醇(Docetaxel, DTX)及自噬相關(guān)蛋白7 siRNA (Atg7 siRNA),利用Atg7 siRNA促使Atg7表達(dá)下降,抑制自噬,阻止胰腺癌細(xì)胞因化療誘導(dǎo)的自噬流,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。第一部分：腹腔鏡與開腹遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)治療胰腺癌的病例對(duì)照研究研究目的：腹腔鏡遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)在胰腺良性和低度惡性腫瘤應(yīng)用廣泛,但對(duì)于胰體尾惡性腫瘤,尤其是胰腺導(dǎo)管腺癌的治療存在爭(zhēng)議,本課題設(shè)計(jì)了病例對(duì)比研究,分析LDP和ODP治療胰腺導(dǎo)管腺癌的近期及遠(yuǎn)期療效,以助于評(píng)價(jià)LDP治療PDAC的手術(shù)安全性和腫瘤根治性。研究方法：回顧性分析2003年4月至2015年10月開展的遠(yuǎn)端胰體尾切除術(shù)治療胰腺導(dǎo)管腺癌病例,根據(jù)手術(shù)方式分為L(zhǎng)DP和ODP組,分析患者的臨床病例資料、圍手術(shù)期資料、腫瘤根治性及術(shù)后隨訪資料。研究結(jié)果：共29例患者納入LDP組。48例納入ODP組�；颊吲R床病例資料無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LDP組平均手術(shù)時(shí)間顯著性小于ODP組(180min vs270min,P=0.003)。術(shù)中平均出血量LDP組顯著性少于ODP組(100ml vs 400ml, P=0.00)。術(shù)后肛門排氣時(shí)間及術(shù)后進(jìn)食流質(zhì)時(shí)間LDP均少于ODP組(3d vs 3d, P=0.000; 3d vs 4d, P=0.001)。術(shù)后平均住院日LDP組顯著性少于ODP組(13d vs 15d, P=0.022)。術(shù)后胰漏、術(shù)后并發(fā)癥率兩組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。R0切除率、腫瘤大小、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、陽(yáng)性淋巴結(jié)率、神經(jīng)侵犯率LDP組和ODP組無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(96.6% vs 89.6%,P=0.400:3.5cm vs 3.9cm,P=0.987；11 vs 9,P=0.072； 62.1% vs 47.9%,P=0.249；51.7% vs 43.8%,P=0.638).LDP組和ODP組術(shù)后中位生存時(shí)間分別為16月和15月。Cox多因素回歸分析后,手術(shù)切緣(R0切除)、術(shù)后輔助治療與術(shù)后生存時(shí)間正相關(guān)(P=0.000；P=0.015)。結(jié)論：1.LDP和ODP治療胰腺胰體尾導(dǎo)管腺癌具有相同的手術(shù)療效和腫瘤學(xué)根治療效。但研究結(jié)果仍需多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。2.LDP治療胰腺胰體尾導(dǎo)管腺癌安全可行,并具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等微創(chuàng)手術(shù)優(yōu)勢(shì)。第二部分：腹腔鏡與開腹遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)治療胰腺癌病例對(duì)照研究的薈萃分析研究目的：1.薈萃分析腹腔鏡與開腹胰體尾切除術(shù)治療胰腺導(dǎo)管腺癌的對(duì)比研究,以助于更系統(tǒng)和客觀評(píng)價(jià)LDP治療PDAC的手術(shù)安全性和腫瘤根治性。研究方法：檢索Pubmed.Cochame Library.Biosis Previews和Web of Science 1996年1月至2016年2月公開發(fā)表的LDP與ODP治療PDCA臨床對(duì)照研究,對(duì)R0切除率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、總并發(fā)癥率、死亡率、術(shù)后胰漏、平均住院日、腫瘤大小、總淋巴結(jié)數(shù)、陽(yáng)性淋巴結(jié)率、術(shù)后輔助化療及總生存率等數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析,數(shù)據(jù)分析采用RevMan5.2軟件。研究結(jié)果：7篇文獻(xiàn)納入本研究,總計(jì)429例,其中LPD組205例,ODP組347例。R0切除率LDP組和ODP組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.23),術(shù)中出血量LDP組明顯少于ODP組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異,WMD值為-276.16(95%CI=-450.42- -101.89；P0.01,12=76%)；平均術(shù)后住院日顯示有異質(zhì)性,采用隨機(jī)模型合并后發(fā)現(xiàn)LDP組平均術(shù)后住院日少于ODP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,WMD值為-4.12(95%CI=-5.87--2.37；P0.01,I2=70%):LDP組和ODP組手術(shù)時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.51),術(shù)后胰漏、術(shù)后總并發(fā)癥、死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；腫瘤大小發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性很高,經(jīng)采用隨機(jī)模型,顯示LDP組腫瘤小于ODP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義WMD值為-0.48 (95%CI=-0.94--0.02; P=0.04,12=69%),經(jīng)敏感性分析,傾向性配對(duì)后,LDP組和ODP組腫瘤大小無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(0.07)；總淋巴結(jié)數(shù)、陽(yáng)性淋巴結(jié)率、術(shù)后輔助化療率、術(shù)后復(fù)發(fā)率經(jīng)薈萃分析后,兩組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：LDP治療胰體尾胰腺導(dǎo)管腺癌技術(shù)上是安全可行的,腫瘤根治性可以達(dá)到ODP,且有微創(chuàng)外科的固有優(yōu)勢(shì),但研究結(jié)果仍需多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。第三部分：靶向納米載體攜帶DTX和Atg7 siRNA治療胰腺癌的研究研究目的：構(gòu)建以P123為主體的具備腫瘤靶向功能的藥物基因共輸送膠束納米載體體系：P123P600iRGD,評(píng)估攜帶DTX及Atg7 siRNA能力,探討PP6iRGD/DTX/Atg7納米復(fù)合物抑制自噬誘導(dǎo)胰腺癌凋亡的基因藥物協(xié)同作用。研究方法：對(duì)合成的P123P600iRGD膠束納米載體進(jìn)行理化性質(zhì)、載基因、載藥物能力的研究。PP6iRGD載體體系攜帶Atg7 siRNA和DTX,在Panc-1體外實(shí)驗(yàn)中用細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、Western Blotting實(shí)驗(yàn)及qPCR實(shí)驗(yàn)等方法檢測(cè)胰腺癌藥物基因協(xié)同作用及抗腫瘤效果；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中用免疫組化、tunnel. Western Blotting實(shí)驗(yàn)及qPCR實(shí)驗(yàn)等檢測(cè)PP6iRGD/DTX/Atg7納米復(fù)合物藥物基因協(xié)同作用及抗腫瘤效果。研究結(jié)果：以普朗尼克P123為主體,合成了一個(gè)新型的具有腫瘤靶向功能的藥物基因共輸送膠束納米載體體系PP6iRGD。該載體在溶液中能自發(fā)組裝成膠束,其疏水內(nèi)核可裝載藥物,陽(yáng)離子外殼可攜帶基因,可高效通過胰腺癌細(xì)胞膜,在體外低PH條件下具備藥物緩慢釋放能力。利用PP6iRGD載體體系攜帶Atg7siRNA和DTX,在Panc-1體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)DTX可誘導(dǎo)自噬上調(diào),經(jīng)Atg7 siRNA基因沉默后可抑制自噬,抑制Panc-1增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PP6iRGD攜帶Atg7 siRNA和DTX抑制自噬,抑制腫瘤生長(zhǎng),促進(jìn)凋亡,靶向治療組抑瘤效果更顯著。結(jié)論：1、PP6iRGD膠束納米載體系統(tǒng)可共輸送DTX和Atg7 siRNA通過細(xì)胞膜,并發(fā)揮發(fā)揮藥物基因協(xié)同治療作用。2、PP6iRGD/DTX/Atg7體外釋放DTX,誘導(dǎo)自噬上調(diào),經(jīng)Atg7 siRNA基因沉默后可抑制自噬,抑制Panc-1增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。3、PP6iRGD/DTX/Atg7體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可抑制自噬,抑制腫瘤生長(zhǎng),促進(jìn)凋亡,靶向治療組抑瘤效果更顯著。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.9

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本文編號(hào)：2457907