【摘要】：胰腺癌是惡性度極高的消化道腫瘤,預后極差,以進展快、高發(fā)生率和高死亡率著稱,目前手術是可切除胰腺癌治愈可能的唯一手段。隨著腹腔鏡技術的提高和腔鏡器械的發(fā)展,腹腔鏡遠端胰腺切除術(Laparoscopic distal pancreatectomy, LDP)已成為治療胰腺良性和低度惡性腫瘤的標準術式。至今已有大量LDP和開腹胰腺遠端切除(Open Distal Pancreatetomy, ODP)對照研究,其結果表明LDP近期和遠期手術效果與ODP無明顯差異,在術中出血量、術后恢復方面有優(yōu)勢,但對于胰體尾的導管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDCA), LDP應用尚存在爭議,主要顧慮在于LDP能否達到與ODP一致的腫瘤根治效果及手術安全性,目前僅有少量文獻報道,總體病例量較少。本研究對本中心開展的LDP和ODP治療PDCA病例進行回顧性對照研究,比較手術療效和腫瘤療效,同時匯總LDP與ODP治療PDCA對比研究的文獻,進行薈萃分析,以助于更系統(tǒng)和客觀評價LDP治療PDAC的手術安全性和腫瘤根治性。胰腺癌的腫瘤生物學特性導致胰腺癌術后早期就容易出現局部復發(fā)和遠處轉移,即使手術根治性切除,術后5年生存率仍只有約25%,因此化療在術后輔助治療及局部進展期或晚期轉移患者治療中起重要作用,傳統(tǒng)的化療目前提高中晚期胰腺癌患者生存率有限,近幾年隨著分子靶向治療的發(fā)展及納米技術的提高,利用分子靶向技術及納米載體能有效提高化療靶向性,降低多藥耐藥及化療全身毒性,為胰腺癌化療提供了新的治療思路。自噬在腫瘤中發(fā)揮復雜而重要的作用,是腫瘤分子靶向治療研究的新熱點,胰腺癌生長與自噬高度依賴,自噬升高也是胰腺癌抵抗化療的策略之一。我們以普朗尼克P123為主體設計了一個新型的腫瘤靶向藥物基因共輸送聚陽離子納米載體體系--P123P600iRGD (PP6iRGD)聚陽離子膠束,通過體內外研究觀察PP6iRGD/DTX/Atg7 siRNA復合物釋放多西紫杉醇(Docetaxel, DTX)及自噬相關蛋白7 siRNA (Atg7 siRNA),利用Atg7 siRNA促使Atg7表達下降,抑制自噬,阻止胰腺癌細胞因化療誘導的自噬流,促進腫瘤細胞凋亡。第一部分：腹腔鏡與開腹遠端胰腺切除術治療胰腺癌的病例對照研究研究目的：腹腔鏡遠端胰腺切除術在胰腺良性和低度惡性腫瘤應用廣泛,但對于胰體尾惡性腫瘤,尤其是胰腺導管腺癌的治療存在爭議,本課題設計了病例對比研究,分析LDP和ODP治療胰腺導管腺癌的近期及遠期療效,以助于評價LDP治療PDAC的手術安全性和腫瘤根治性。研究方法：回顧性分析2003年4月至2015年10月開展的遠端胰體尾切除術治療胰腺導管腺癌病例,根據手術方式分為LDP和ODP組,分析患者的臨床病例資料、圍手術期資料、腫瘤根治性及術后隨訪資料。研究結果：共29例患者納入LDP組。48例納入ODP組�；颊吲R床病例資料無明顯統(tǒng)計學差異。LDP組平均手術時間顯著性小于ODP組(180min vs270min,P=0.003)。術中平均出血量LDP組顯著性少于ODP組(100ml vs 400ml, P=0.00)。術后肛門排氣時間及術后進食流質時間LDP均少于ODP組(3d vs 3d, P=0.000; 3d vs 4d, P=0.001)。術后平均住院日LDP組顯著性少于ODP組(13d vs 15d, P=0.022)。術后胰漏、術后并發(fā)癥率兩組間無明顯統(tǒng)計學差異。R0切除率、腫瘤大小、淋巴結清掃數目、陽性淋巴結率、神經侵犯率LDP組和ODP組無顯著性統(tǒng)計學差異(96.6% vs 89.6%,P=0.400:3.5cm vs 3.9cm,P=0.987；11 vs 9,P=0.072； 62.1% vs 47.9%,P=0.249；51.7% vs 43.8%,P=0.638).LDP組和ODP組術后中位生存時間分別為16月和15月。Cox多因素回歸分析后,手術切緣(R0切除)、術后輔助治療與術后生存時間正相關(P=0.000；P=0.015)。結論：1.LDP和ODP治療胰腺胰體尾導管腺癌具有相同的手術療效和腫瘤學根治療效。但研究結果仍需多中心、前瞻性的隨機對照研究驗證。2.LDP治療胰腺胰體尾導管腺癌安全可行,并具有創(chuàng)傷小、術后恢復快等微創(chuàng)手術優(yōu)勢。第二部分：腹腔鏡與開腹遠端胰腺切除術治療胰腺癌病例對照研究的薈萃分析研究目的：1.薈萃分析腹腔鏡與開腹胰體尾切除術治療胰腺導管腺癌的對比研究,以助于更系統(tǒng)和客觀評價LDP治療PDAC的手術安全性和腫瘤根治性。研究方法：檢索Pubmed.Cochame Library.Biosis Previews和Web of Science 1996年1月至2016年2月公開發(fā)表的LDP與ODP治療PDCA臨床對照研究,對R0切除率、手術時間、術中出血量、總并發(fā)癥率、死亡率、術后胰漏、平均住院日、腫瘤大小、總淋巴結數、陽性淋巴結率、術后輔助化療及總生存率等數據進行薈萃分析,數據分析采用RevMan5.2軟件。研究結果：7篇文獻納入本研究,總計429例,其中LPD組205例,ODP組347例。R0切除率LDP組和ODP組無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.23),術中出血量LDP組明顯少于ODP組,有統(tǒng)計學顯著性差異,WMD值為-276.16(95%CI=-450.42- -101.89；P0.01,12=76%)；平均術后住院日顯示有異質性,采用隨機模型合并后發(fā)現LDP組平均術后住院日少于ODP組,差異有統(tǒng)計學意義,WMD值為-4.12(95%CI=-5.87--2.37；P0.01,I2=70%):LDP組和ODP組手術時間無統(tǒng)計學差異(P=0.51),術后胰漏、術后總并發(fā)癥、死亡率無統(tǒng)計學差異；腫瘤大小發(fā)現異質性很高,經采用隨機模型,顯示LDP組腫瘤小于ODP組,差異有統(tǒng)計學意義WMD值為-0.48 (95%CI=-0.94--0.02; P=0.04,12=69%),經敏感性分析,傾向性配對后,LDP組和ODP組腫瘤大小無統(tǒng)計學差異(0.07)；總淋巴結數、陽性淋巴結率、術后輔助化療率、術后復發(fā)率經薈萃分析后,兩組無明顯統(tǒng)計學差異。結論：LDP治療胰體尾胰腺導管腺癌技術上是安全可行的,腫瘤根治性可以達到ODP,且有微創(chuàng)外科的固有優(yōu)勢,但研究結果仍需多中心、前瞻性的隨機對照研究驗證。第三部分：靶向納米載體攜帶DTX和Atg7 siRNA治療胰腺癌的研究研究目的：構建以P123為主體的具備腫瘤靶向功能的藥物基因共輸送膠束納米載體體系：P123P600iRGD,評估攜帶DTX及Atg7 siRNA能力,探討PP6iRGD/DTX/Atg7納米復合物抑制自噬誘導胰腺癌凋亡的基因藥物協(xié)同作用。研究方法：對合成的P123P600iRGD膠束納米載體進行理化性質、載基因、載藥物能力的研究。PP6iRGD載體體系攜帶Atg7 siRNA和DTX,在Panc-1體外實驗中用細胞毒性實驗、Western Blotting實驗及qPCR實驗等方法檢測胰腺癌藥物基因協(xié)同作用及抗腫瘤效果；在體內實驗中用免疫組化、tunnel. Western Blotting實驗及qPCR實驗等檢測PP6iRGD/DTX/Atg7納米復合物藥物基因協(xié)同作用及抗腫瘤效果。研究結果：以普朗尼克P123為主體,合成了一個新型的具有腫瘤靶向功能的藥物基因共輸送膠束納米載體體系PP6iRGD。該載體在溶液中能自發(fā)組裝成膠束,其疏水內核可裝載藥物,陽離子外殼可攜帶基因,可高效通過胰腺癌細胞膜,在體外低PH條件下具備藥物緩慢釋放能力。利用PP6iRGD載體體系攜帶Atg7siRNA和DTX,在Panc-1體外實驗中發(fā)現DTX可誘導自噬上調,經Atg7 siRNA基因沉默后可抑制自噬,抑制Panc-1增殖,誘導細胞凋亡,體內實驗中發(fā)現PP6iRGD攜帶Atg7 siRNA和DTX抑制自噬,抑制腫瘤生長,促進凋亡,靶向治療組抑瘤效果更顯著。結論：1、PP6iRGD膠束納米載體系統(tǒng)可共輸送DTX和Atg7 siRNA通過細胞膜,并發(fā)揮發(fā)揮藥物基因協(xié)同治療作用。2、PP6iRGD/DTX/Atg7體外釋放DTX,誘導自噬上調,經Atg7 siRNA基因沉默后可抑制自噬,抑制Panc-1增殖,誘導細胞凋亡。3、PP6iRGD/DTX/Atg7體內實驗可抑制自噬,抑制腫瘤生長,促進凋亡,靶向治療組抑瘤效果更顯著。
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【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.9

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本文編號：2457907