【摘要】：第一部分微血管侵犯對(duì)早期肝癌肝切除術(shù)切緣選擇的影響研究目的:切緣對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)肝切除預(yù)后的影響仍有很大爭(zhēng)議。微血管侵犯(MVI)是一個(gè)被廣泛接受的HCC外科預(yù)后危險(xiǎn)因子。目前還沒有證據(jù)顯示對(duì)于MVI陽性患者,增加切緣是否能改善預(yù)后。為了評(píng)價(jià)MVI對(duì)肝切除方式的影響,我們分別分析切緣對(duì)有,無MVI的乙肝相關(guān)早期肝癌患者預(yù)后的影響。研究方法:回顧性搜集2000年到2013年3263例連續(xù)性接受R0切除的單發(fā)乙肝相關(guān)HCC病人臨床病理資料。腫瘤復(fù)發(fā)和患者總體生存率分別采用Kaplan-Meier法進(jìn)行估計(jì)和Log-Rank檢驗(yàn)比較。Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型用來分析影響腫瘤復(fù)發(fā)和總體生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果:對(duì)于單發(fā)的乙肝相關(guān)HCC,總體MVI發(fā)生率為37.2%(1213/3263)。在MVI陽性的病人中,寬切緣者(≥1cm,n=648)5年復(fù)發(fā)率和生存率分別是75.5%和44.0%,而窄切緣者(1cm,n=565)分別為83.8%和28.5%,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(復(fù)發(fā):P0.001;生存:P0.001);但在MVI陰性的病人中,寬,窄切緣者預(yù)后沒有差異(復(fù)發(fā):P=0.359;生存:P=0.431)。同時(shí),多因素Cox分析表明,對(duì)于MVI陽性的病人,窄切緣是腫瘤復(fù)發(fā)(HR,1.32;95%CI,1.16-1.51)和病人總體生存(HR,1.42;95%CI,1.21-1.67)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;寬切緣者早期復(fù)發(fā)發(fā)生率要顯著低于窄切緣者(寬切緣:59.7%VS.窄切緣:68.7%,P=0.001)。在945例伴有肝硬化的MVI陽性病人中,寬切緣者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于窄切緣者(寬切緣:36.0%;窄切緣:26.5%,P=0.002),但兩者死亡率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(寬切緣:1.5%;窄切緣:2.3%,P=0.367)。同樣地,在這組病人中,窄切緣也是影響腫瘤復(fù)發(fā)(HR,1.26;95%CI,1.09-1.47)和總體生存(HR,1.51;95%CI,1.26-1.81)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論:對(duì)于MVI陽性的乙肝相關(guān)早期肝癌病人,選擇寬切緣肝切除較窄切緣能顯著延長(zhǎng)其長(zhǎng)期生存。對(duì)于同時(shí)伴有肝硬化的病人,選擇寬切緣肝切除雖然術(shù)后并發(fā)癥增多,但手術(shù)死亡率沒有增加,而長(zhǎng)期預(yù)后更好。第二部分早期肝細(xì)胞癌微血管侵犯的術(shù)前預(yù)測(cè)研究目的:MVI是影響早期肝癌預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一。MVI作為一個(gè)病理指標(biāo),很難在術(shù)前直接獲得。MVI可影響早期肝癌外科治療方式,肝切除的術(shù)式選擇,術(shù)中輔助治療。但目前在術(shù)前還不能可靠的預(yù)測(cè)MVI,其對(duì)臨床決策的影響收到很大限制。對(duì)此,我們基于術(shù)前臨床資料,探索構(gòu)建能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MVI的列線圖模型(nomogram)。(一)研究方法:前瞻性收集東方肝膽外科醫(yī)院連續(xù)的乙肝相關(guān)肝癌病人臨床病理資料。其中,1004例影像學(xué)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)(Milan criteria)的患者納入研究。他們于2004年4月6日到2011年2月22日接受根治性肝切除術(shù),并術(shù)后病理證實(shí)為HCC。其中,2004年4月到2008年10月的707例病人作為訓(xùn)練組來構(gòu)建預(yù)測(cè)MVI的列線圖模型,2008年10月至2011年2月的297例病人作為驗(yàn)證組來驗(yàn)證模型的表現(xiàn)。數(shù)據(jù)分析在2014年11月11日進(jìn)行。病理發(fā)現(xiàn)MVI是本研究的主要終點(diǎn),總體生存和至復(fù)發(fā)時(shí)間是次要終點(diǎn)。Kaplan-Meier法用來估計(jì)1,3,5年總體生存率和復(fù)發(fā)率,Log-Rank檢驗(yàn)比較生存分布之間的差異。多因素Logistic回歸確定影響MVI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些獨(dú)立影響因子隨后被用來建立列線圖模型。模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和一致性分別用Harell C指數(shù)和一致性曲線圖來評(píng)估。列線圖評(píng)分的最佳截?cái)嘀?及其對(duì)應(yīng)的敏感度,特異度,陽性預(yù)測(cè)值,陰性預(yù)測(cè)值利用受試者工作特征曲線(ROC)來分析。Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來探究影響早期肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。連續(xù)性變量的比較應(yīng)用配對(duì)T檢驗(yàn)或者M(jìn)ann-Whitney U檢驗(yàn),分類變量比較用卡方檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)。P0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。應(yīng)用SAS 9.1和R軟件(3.0.0版本)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果:訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中分別有211(29.8%)和89(30.0%)例患者病理證實(shí)有MVI。本研究的隨訪時(shí)間截止到2014年8月31日,中位隨訪時(shí)間為25.4個(gè)月。訓(xùn)練組中有MVI的患者5年復(fù)發(fā)率和生存率分別為78.5%,58.4%,而無MVI的患者分別為70.9%和46.9%(P0.001)。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果,預(yù)測(cè)MVI的術(shù)前因子有:腫瘤最大直徑,多發(fā)腫瘤,包膜不完整,血清甲胎蛋白20μg/L,血小板計(jì)數(shù)100×109/L,乙肝病毒載量104 IU/m L,以及腫瘤在增強(qiáng)MRI中典型動(dòng)態(tài)模式。由這七個(gè)變量組成的列線圖模型取得了很好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和一致性。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中Harell C指數(shù)分別為0.81(95%CI:0.78-0.85)和0.80(95%CI:0.75-0.86)。一致性曲線圖也表明MVI實(shí)際發(fā)生率和模型預(yù)測(cè)概率具有良好的一致性。根據(jù)Youden指數(shù)最大原則,選擇列線圖模型總分190作為預(yù)測(cè)有無MVI的最佳截?cái)嘀�。�?duì)應(yīng)的訓(xùn)練組,驗(yàn)證組中陽性預(yù)測(cè)值分別為56.9%(51.7%-64.5%)和57.9%(49.2%-68.5%),陰性預(yù)測(cè)值分別為86.6%(82.6%-88.9%)和83.2%(76.0%-87.7%)。對(duì)于列線圖預(yù)測(cè)的MVI高危病人,寬切緣肝切除可顯著改善預(yù)后(5年生存率:寬切緣,62.4%vs.窄切緣,47.9%,P=0.013;5年復(fù)發(fā)率:寬切緣,61.1%vs.窄切緣,77.5%,P=0.008),而對(duì)于MVI低危病人,接受寬,窄切緣者肝切除后腫瘤復(fù)發(fā)(p=0.172)和總體生存(p=0.504)無差異。結(jié)論:針對(duì)乙肝相關(guān)早期肝癌,我們建立的列線圖模型能較準(zhǔn)確地在術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的發(fā)生。利用該模型,可術(shù)前評(píng)估患者發(fā)生MVI的風(fēng)險(xiǎn),從而指導(dǎo)合理的外科治療方式。第三部分基于全外顯子測(cè)序篩選早期肝癌微血管侵犯相關(guān)基因研究目的:為進(jìn)一步探討早期肝癌MVI發(fā)生分子機(jī)制,找出能預(yù)測(cè)MVI發(fā)生的突變基因。我們利用全外顯子測(cè)序技術(shù)尋找早期肝癌中多發(fā)的單核苷酸變異(Single nucleotide variation,SNV)。在體細(xì)胞基因組水平探討肝癌MVI發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。研究方法:通過全外顯子測(cè)序生成早期肝癌(≤3cm)測(cè)序數(shù)據(jù)。10例MVI陽性及6例MVI陰性早期肝癌外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)采用BWA(Burrows Wheeler alignment)比對(duì)后,進(jìn)而運(yùn)用突變計(jì)算軟件GATK(Genome analysis toolkit)和Mu Tect(Mutation detect)發(fā)現(xiàn)SNV。同時(shí),用Mut Sig CV(Mutation significance covariates)算法來篩選驅(qū)動(dòng)基因。利用KEGG(Kyoto encyclopedia of genes and genomes)和Reactome數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行通路富集分析。結(jié)果:外顯子測(cè)序生成的16對(duì)早期肝癌測(cè)序數(shù)據(jù)。經(jīng)數(shù)據(jù)比對(duì),Mut Sig CV計(jì)算后,MVI陽性組篩選得到133個(gè)驅(qū)動(dòng)基因,MVI陰性組得到34個(gè)驅(qū)動(dòng)基因,包括FBN3,LAMC3,TNR,COL6A3,VCAN,NID2,KIK7,GP6等基因。通路富集分析得出這些基因和腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)相關(guān)信號(hào)通路顯著相關(guān)。結(jié)論:早期肝癌MVI的發(fā)生可能和腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的突變有關(guān)。腫瘤微環(huán)境的改變可能在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞微轉(zhuǎn)移的過程中起到更加重要的作用。這一點(diǎn)為進(jìn)一步闡明MVI發(fā)生的分子機(jī)制和外周血中檢測(cè)這些突變基因來預(yù)測(cè)MVI提供必要的理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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本文編號(hào)：2456877