【摘要】：第一部分:ATG4A在胃癌組織中的表達及臨床意義目的:研究ATG4A在臨床胃癌組織中的表達情況及其與臨床病理相關指標的關系。方法:1,選取我科室2010年4月份至2011年5月份在我科室接受胃癌根治手術患者臨床標本共計110例,并完整收集患者臨床病理資料。采用免疫組織化學染色方法檢測ATG4A在胃癌組織原發(fā)灶,胃癌侵襲前沿組織,淋巴結轉(zhuǎn)移灶以及癌旁正常組織中的表達情況,并對所有標本進行免疫組織化學評分,比較ATG4A在上述四種組織中的表達差異。2,根據(jù)胃癌組織高、中、低三種不同分化程度進行分組,比較ATG4A在不同分化程度胃癌組織中的表達差異。3,根據(jù)免疫組化染色強度評分平均值將所有標本分為高表達組和低表達組,比較兩組在腫瘤分化程度,腫瘤浸潤深度,淋巴結轉(zhuǎn)移,遠處轉(zhuǎn)移,年齡,性別等的差異。結果:1,ATG4A在胃癌組織原發(fā)灶的表達為7.23±0.43,胃癌侵襲前沿的表達為7.73±0.75,轉(zhuǎn)移淋巴結組織的表達為7.94±0.81,三組之間無統(tǒng)計學差異,p0.05,但均高于癌旁正常組織(3.57±0.22),差異具有統(tǒng)計學意義,P0.05。2,ATG4A在低分化組胃癌組織中的表達為9.78±0.83,中分化組胃癌組織中的表達為7.18±0.83,高分化胃癌組織中的表達為6.94±0.62;ATG4A在高分化組與中分化組中的表達無統(tǒng)計學差異,p0.05,兩組均低于低分化組,差異具有統(tǒng)計學意義,P0.05。3.胃癌組織中免疫組化染色強度平均評分為7.23,據(jù)此將所有病例分為高表達組(≥7.23)和低表達組(7.23),高表達組75例,低表達組35例,結果發(fā)現(xiàn)在腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉(zhuǎn)移具有統(tǒng)計學意,P0.05。而在年齡,性別以及遠處轉(zhuǎn)移方面無統(tǒng)計學差異,P0.05。結論:1,ATG4A在胃癌原發(fā)灶、胃癌侵襲前沿組織以及淋巴結轉(zhuǎn)移灶中的表達無顯著差異,但均高于癌旁正常組織。2,atg4a表達與腫瘤分化程度呈負相關、而與腫瘤浸潤深度以及胃癌淋巴結轉(zhuǎn)移呈正相關,而與年齡、性別以及遠處轉(zhuǎn)移情況無相關性。第二部分:atg4a對胃癌細胞干性及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響目的:通過體內(nèi)外實驗研究atg4a對胃癌細胞干性以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響。方法:1.過表達及干擾胃癌細胞株的篩選,選取我科室細胞庫中不同分化程度的胃癌細胞株,包括mgc-803、mgc-823、mkn-45、mkn-47、sgc-7901共五個細胞株,提取細胞總蛋白,wb檢測atg4a的表達量,選取表達最高者進行干擾表達,表達最低者進行過表達。設計3條靶向atg4a基因的干擾序列,常規(guī)進行載體,質(zhì)粒構建,病毒包裝,細胞轉(zhuǎn)染,穩(wěn)定細胞株篩選。并通過real-timepcr,western-blot等方法檢測轉(zhuǎn)染前后atg4amrna和蛋白表達的情況,確定轉(zhuǎn)染效果并進行后續(xù)實驗。實驗重復3次。2.atg4a分子對胃癌細胞株侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響,實驗細胞分為6組,分別為干擾組空白載體、sh-atg4a-1、sh-atg4a-2、sh-atg4a-3、過表達組空白載體、atg4a-oe分別檢測atg4a干擾和過表達后的人胃癌細胞株生物學行為的變化。采用劃痕試驗檢測胃癌細胞遷移能力,劃痕后測定寬度,36小時后再次測定寬度,遷移率=(0小時劃痕寬度-36小時劃痕寬度)/0小時劃痕寬度×100%。transwell小室檢測胃癌細胞侵襲能力的變化,transwell小室上室接種1×105個細胞,以無血清培養(yǎng)基培養(yǎng),下室加入含血清培養(yǎng)基,24小時后,取出小室,固定染色后拍照,隨機選取5個視野,比較穿膜細胞數(shù)量的多少并進行統(tǒng)計。實驗重復3次。3.研究atg4a分子對胃癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響,實驗分組同劃痕實驗。通過westernblot法,研究以上六組細胞中emt標志物e-cadherin,n-cadherin,vimentin表達變化,將wb條帶進行ipp軟件進行灰度值比較,并統(tǒng)計。實驗重復3次。4.研究atg4a分子對胃癌干性標志物的影響,實驗分組同劃痕實驗。通過westernblot法,研究以上六組細胞中干性標志物sox-2,oct-4,bmi-1的表達變化,將wb條帶進行ipp軟件進行灰度值比較,并統(tǒng)計。實驗重復3次。5.研究atg4a對胃癌細胞成球能力的影響。實驗分組同劃痕實驗。采用低粘附培養(yǎng)皿以及干細胞培養(yǎng)基進行培養(yǎng),半換液法進行細胞換液,2周后隨機選擇5個視野,計數(shù)直徑介于40um-100um之間,結構緊密的細胞球的個數(shù),并進行統(tǒng)計。6.通過對裸鼠尾靜脈注射胃癌細胞,6周后處死,取裸鼠肺組織,對比實驗組與對照組裸鼠肺組織中腫瘤個數(shù)的差異,并將結果進行統(tǒng)計。結果:1.在胃癌細胞系中,惡性程度較高的細胞系mgc-803中高表達atg4a,惡性程度較低的細胞系sgc-7901低表達atg4a,與最低表達的sgc-7901相比,mgc-803表達量為6.23±0.41倍,sgc-7901表達量為1.34±0.09倍,根據(jù)此結果,我們分別對這兩種細胞系進行干擾和過表達,wb檢測干擾和過表達效果可,與對照組相比,三個干擾組atg4a表達分別下降39.4%±2.3%,45.1%±1.9%,28.2%±4.3%;p0.01;過表達組中atg4a增高52.2%±4.3%,p0.01。2.劃痕試驗結果顯示,干擾atg4a表達后,胃癌細胞mgc-803遷移能力下將,三個干擾組分別下降25.7%±2.4%,32.5%±4.5%,20.4%±2.3%,p0.05。過表達atg4a后,胃癌細胞sgc-7901遷移能力上升,與空載體組相比,上升27.1%±3.3%p0.05。transwell侵襲實驗發(fā)現(xiàn),干擾atg4a表達后,胃癌細胞mgc-803侵襲能力下將,三個干擾組分別下降50.2%±6.1%,44.3%±3.8%,46.5%±4.6%,,p0.05。過表達atg4a后,胃癌細胞sgc-7901侵襲能力上升,與空載體組相比,上升22.5%±1.9%,p0.05。3.成球培養(yǎng)方法研究發(fā)現(xiàn),干擾atg4a表達后,胃癌細胞mgc-803成球能力下將,與對照組相比,三個干擾組分別下降35.3%±3.3%,42.5%±4.8%,36.5%±3.7%p0.05。過表達atg4a后,胃癌細胞sgc-7901成球能力上升,與空載體組相比,上升47.5%%±5.9%,p0.05。4.干擾atg4a表達后,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物波形蛋白表達下降,與對照組相比,三個干擾組分別下降22.4%±2.4%,32.5%±3.2%,23.2%±3.7%;n-鈣粘蛋白表達下降,與對照組相比,三個干擾組分別下降17.5%±1.3%,22.1%±2.5%,18.3%±1.7%;而e-鈣粘蛋白表達上升,與對照組相比,三個干擾組分別上升38.1%±4.7%,30.4%±2.5%,40.2%±3.7%。過表達atg4a后,胃癌細胞sgc-7901上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化增強,n-鈣粘蛋白表達上升37.1%±4.2%,波形蛋白表達上升35.3%±2.6%,而e-鈣粘蛋白表達下降22.5%±3.5%,p0.05。5.干擾atg4a表達后,干性標志物sox-2表達下降,與空載體對照相,shatg4a-1下降22.5%±2.7%,shatg4a-2下降34.1%±3.1%,shatg4a-3下降50.2%±3.7%。干性標志物oct-4表達下降,shatg4a-1下降26.3%±4.1%,shatg4a-2下降48.3%±2.9%,shatg4a-3下降21.5%±2.1%。干性標志物bmi-1表達下降,shatg4a-1下降45.9%±5.7%,shatg4a-2下降36.2%±4.8%,shatg4a-3下降25.4%±2.1%。過表達atg4a后,與對照組相比,干性標志物sox-2表達上升47.3%±4.7%,oct-4表達上升32.8%±3.3%,bmi-1表達上升38.1%±3.1%,p0.05。6.體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn),干擾atg4a表達后,裸鼠肺組織轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少,與空載體對照組相比,轉(zhuǎn)移灶個數(shù)下降52.4%±5.7%;過表達atg4a后,肺組織轉(zhuǎn)移個數(shù)增多,與空載體對照組相比,轉(zhuǎn)移灶增加34.3%±2.9%,p0.05。結論:1,低分化胃癌細胞株高表達atg4a蛋白;2,atg4a表達與胃癌細胞干性,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化能力以及侵襲轉(zhuǎn)移能力呈正相關。3,atg4a能夠增強胃癌細胞在裸鼠體內(nèi)侵襲轉(zhuǎn)移能力。第三部分:atg4a對胃癌細胞干性及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化影響的機制目的:通過篩選atg4a促進胃癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移的下游信號通路并進行驗證,明確atg4a促進胃癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制。方法:1,在干擾及過表達atg4a胃癌細胞株中,wb檢測自噬標志蛋白lc3的表達變化,以及通過透射電鏡觀察在干擾及過表達胃癌細胞株中自噬溶酶體的數(shù)量變化,明確atg4a是否通過自噬信號途徑發(fā)揮促進胃癌侵襲轉(zhuǎn)移作用。2,通過查閱atg4a同源分子相關信號通路,并通過靶基因軟件進行預測分析,結合可能參與胃癌干性維持及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)控的信號通路,進行atg4a蛋白下游分子的篩選。結果發(fā)現(xiàn),notch信號途徑,wnt信號途徑,nf-kb途徑,smad信號途徑可能參與atg4a分子對胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及干性的調(diào)控,因此我們通過real-timepcr進行驗證,在三個干擾細胞株,一個過表達細胞株以及各自對應的空載體細胞株中,篩選上述四種信號通路標志物的表達差異。通過前部分pcr篩選,notch信號途徑標志物hes-1變化最為顯著,我們從蛋白水平再次進行驗證,繼續(xù)使用前述五種細胞株,提取細胞總蛋白,進行wb實驗。3.為了進一步證實notch信號途徑是atg4a分子促進胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及調(diào)控干性的下游通路,我們采用加入notch途徑抑制劑,阻斷其通路,觀察上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及干性標志物的表達變化。4.為了研究atg4a分子促進胃癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移是通過notch信號途徑,我們加入notch途徑抑制劑,阻斷其通路,應用transwell小室侵襲實驗模型,驗證notch信號途徑是atg4a分子發(fā)揮作用的信號通路。結果1.干擾和過表達atg4a分子后,胃癌細胞中自噬標志物lc3Ⅰ/lc3Ⅱ的比例沒有出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的變化,初步證實,atg4a并不是通過自噬信號途徑發(fā)揮作用。透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn),在干擾atg4a表達細胞株和過表達atg4a細胞株中,自噬小體數(shù)量沒有出現(xiàn)統(tǒng)計學意義上的變化,證實了atg4a并不是通過自噬信號途徑發(fā)揮作用。2.通過查閱文獻及相關靶基因數(shù)據(jù)庫,我們初步認為notch信號途徑,wnt信號途徑,nf-kb途徑,smad信號途徑可能參與atg4a分子對胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及干性的調(diào)控。qt-pcr發(fā)現(xiàn),在所篩選的四個下游通路中,干擾atg4a表達后,atg4a在三個干擾細胞株中分別下降51.2%±5.1%,44.3%±4.7%,48.5%±5.9%,p0.05。而過表達atg4a后,atg4a表達增加52.3%±3.7%p0.05。wnt信號途徑關鍵分子wnt-5在三個干擾細胞株中分別下降52.5%±5.3%,47.4%±4.1%,41.6%±4.2%,p0.05。而過表達atg4a后,wnt-5表達增加13.4%±1.3%;p0.05。hes-1信號途徑關鍵分子hes-1在三個干擾細胞株中分別下降74.6%±7.5%,62.2%±5.6%,68.5%±6.6%,p0.05。而過表達atg4a后,hes-1表達增加56.3%±4.6%;nf-kb信號途徑關鍵分子nf-kb在三個干擾細胞株中分別下降23.2%±2.7%,6.1%±0.5%,13.6%±1.4%,p0.05。而過表達atg4a后,nf-kb表達增加11.6%±1.7%;p0.05。smad信號途徑關鍵分子smad3在三個干擾細胞株中分別下降17.5%±2.1%,33.1%±3.7%,29.2%±2.4%,p0.05。而過表達atg4a后,smad3表達增加36.3%±3.1%;p0.05。由以上結果可以看出,notch信號途徑關鍵分子hes-1變化最為顯著,表明notch可能是atg4a促進胃癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和維持干性的下游分子。wb結果發(fā)現(xiàn),干擾atg4a表達后,三個細胞株中hes-1表達均出現(xiàn)下降,三個細胞株分別下降48.5%±4.4%,37.2%±4.7%,31.3%±2.6%,p0.05。過表達細胞株表達上升21.3%±1.9%。p0.05。表明notch是atg4a分子的下游信號通路。3.加入notch信號阻斷劑dapt后,atg4a分子對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和干性促進作用下降,與對照組相比atg4a表達下降28.2%±2.2%,hes-1下降57.5%±3.8%,sox-2下降43.6%±4.1%,oct-4下降36.2%±3.1%。p0.05。表明阻斷notch信號途徑能夠逆轉(zhuǎn)atg4a分子對胃癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及干性的影響。4.加入dapt阻斷notch信號通路后,細胞侵襲能力下降,與對照組相比,侵襲能力下降19.4%±2.1%。p0.05。表明阻斷notch信號途徑能夠逆轉(zhuǎn)atg4a分子對胃癌細胞侵襲能力的促進作用。結論:1,ATG4A調(diào)控胃癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移并不依賴于自噬信號途徑2,ATG4A通過NOTCH信號通路對胃癌細胞干性,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)揮調(diào)控作用,從而促進胃癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2

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本文編號：2454820