【摘要】：以表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑為開(kāi)端,轉(zhuǎn)化性研究迅速填平肺癌基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐之間的鴻溝。EGFR-TKI極大地延伸了腫瘤學(xué)家治療EGFR突變型肺癌的手段,但TKI持續(xù)用藥后難以避免地終將出現(xiàn)耐藥。Yachida分析胰腺癌的瘤內(nèi)異質(zhì)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶中存在、但不同于非轉(zhuǎn)移細(xì)胞的克隆群體能夠促使疾病轉(zhuǎn)移,呈樹(shù)狀模型進(jìn)化,故“進(jìn)化突變”普遍存在于轉(zhuǎn)移病灶、原發(fā)灶內(nèi)區(qū)域分布的亞克隆。Swanton等通過(guò)腎細(xì)胞癌多時(shí)點(diǎn)和多區(qū)域采樣及全外顯子測(cè)序,構(gòu)建主干-分支樹(shù)形圖,引發(fā)腫瘤異質(zhì)性的研究熱潮。故本研究主要分以下內(nèi)容:第一,分析臨床數(shù)據(jù),探究肺腺癌病理亞型與驅(qū)動(dòng)基因突變的關(guān)聯(lián)性。方法:回顧性搜集在2011年1月至2015年4月、就診廣東省肺癌研究所、手術(shù)切除的浸潤(rùn)性肺腺癌患者(單原發(fā)1112例,雙原發(fā)91例)。以TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中141例有主要病理亞型及全外顯子測(cè)序的肺浸潤(rùn)性腺癌作為驗(yàn)證。結(jié)果:貼壁、腺泡、乳頭生長(zhǎng)方式為主型腺癌多見(jiàn)于女性、非吸煙患者(P0.001)。實(shí)性及微乳頭亞型腺癌的無(wú)進(jìn)展生存期最短(11.6 vs.10.5個(gè)月)。高級(jí)別亞型的腺癌,EGFR突變(26.7%)低、KRAS突變高(14.3%,P0.001)。結(jié)論:高級(jí)別病理亞型為主的潤(rùn)性肺腺癌患者、生存預(yù)后最差,KRAS基因突變率高。第二,探索肺腺癌瘤內(nèi)不同病理亞型區(qū)域間的驅(qū)動(dòng)基因異質(zhì)性。方法:入組患者術(shù)前影像為實(shí)性和磨玻璃影混合成分、病理示混合亞型且存在常見(jiàn)基因改變。切割每例腫瘤最大徑標(biāo)本、分為若干具有單一病理亞型的區(qū)域。EGFR和 突變使用 ARMS/HRM 和直接測(cè)序(direct sequencing,DS),FISH法檢測(cè)EML4-ALK融合。結(jié)果:EGFR突變的瘤內(nèi)異質(zhì)性,60例腺癌中分別為13.3%(DS,8/60)、1.7%(ARMS,1/60)(P=0.016);5 例肺腺鱗癌,DS 為40%(2/5),ARMS未測(cè)出。KRAS突變的瘤內(nèi)異質(zhì)性,10例腺癌中為20.0%(2/10),HRM未測(cè)出。5例肺腺鱗癌,兩法均未未測(cè)出。結(jié)論:非小細(xì)胞肺癌病灶內(nèi)不同病理亞型區(qū)域之間、其EGFR/KRAS突變或ALK融合的瘤內(nèi)異質(zhì)性較為少見(jiàn)。單區(qū)域采樣、高靈敏度方法檢測(cè),足以代表瘤灶內(nèi)驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)的全貌并指導(dǎo)治療。第三,探索肺腺癌瘤內(nèi)不同病理亞型區(qū)域間、基因突變譜的異質(zhì)性。方法:入組術(shù)后病理診斷為浸潤(rùn)性肺腺癌、至少同時(shí)含貼壁樣和腺泡樣生長(zhǎng)方式(3例單原發(fā)及3例雙原發(fā))。如上述取材,進(jìn)行目標(biāo)區(qū)域測(cè)序及突變分析、進(jìn)化樹(shù)分析、GO和通路功能富集。結(jié)果:同一腫瘤病灶內(nèi)的不同區(qū)域之間的單核苷酸變異、同質(zhì)性更高。區(qū)域間共同發(fā)生的突變數(shù)目及突變頻率、均明顯多于病理亞型間共有的突變。貼壁樣亞型的共有基因突變頻率、特有基因突變數(shù)目較高。進(jìn)化樹(shù)分析顯示,各腫瘤發(fā)生、發(fā)展的樹(shù)干基因和枝葉基因改變不同,存在瘤內(nèi)、瘤間基因異質(zhì)性。樹(shù)干基因突變多為同一瘤灶內(nèi)的不同區(qū)域之間所共有。貼壁樣區(qū)域大多位于腫瘤病灶的邊緣區(qū),其枝葉基因突變比例較高。貼壁樣生長(zhǎng)方式區(qū)域的基因突變與細(xì)胞增殖、腫瘤形態(tài)學(xué)進(jìn)展等相關(guān);腺泡樣生長(zhǎng)方式區(qū)域的基因突變多集中于代謝相關(guān)的過(guò)程,尤其是相鄰腫瘤細(xì)胞之間的聯(lián)系和競(jìng)爭(zhēng)。結(jié)論:浸潤(rùn)性肺腺癌灶內(nèi)不同級(jí)別的病理形態(tài)學(xué)特征之間進(jìn)展遵循“樹(shù)干-枝葉”進(jìn)化模型。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2

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本文編號(hào)：2449834