【摘要】：以表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑為開端,轉(zhuǎn)化性研究迅速填平肺癌基礎實驗和臨床實踐之間的鴻溝。EGFR-TKI極大地延伸了腫瘤學家治療EGFR突變型肺癌的手段,但TKI持續(xù)用藥后難以避免地終將出現(xiàn)耐藥。Yachida分析胰腺癌的瘤內(nèi)異質(zhì)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶中存在、但不同于非轉(zhuǎn)移細胞的克隆群體能夠促使疾病轉(zhuǎn)移,呈樹狀模型進化,故“進化突變”普遍存在于轉(zhuǎn)移病灶、原發(fā)灶內(nèi)區(qū)域分布的亞克隆。Swanton等通過腎細胞癌多時點和多區(qū)域采樣及全外顯子測序,構(gòu)建主干-分支樹形圖,引發(fā)腫瘤異質(zhì)性的研究熱潮。故本研究主要分以下內(nèi)容:第一,分析臨床數(shù)據(jù),探究肺腺癌病理亞型與驅(qū)動基因突變的關聯(lián)性。方法:回顧性搜集在2011年1月至2015年4月、就診廣東省肺癌研究所、手術(shù)切除的浸潤性肺腺癌患者(單原發(fā)1112例,雙原發(fā)91例)。以TCGA數(shù)據(jù)庫中141例有主要病理亞型及全外顯子測序的肺浸潤性腺癌作為驗證。結(jié)果:貼壁、腺泡、乳頭生長方式為主型腺癌多見于女性、非吸煙患者(P0.001)。實性及微乳頭亞型腺癌的無進展生存期最短(11.6 vs.10.5個月)。高級別亞型的腺癌,EGFR突變(26.7%)低、KRAS突變高(14.3%,P0.001)。結(jié)論:高級別病理亞型為主的潤性肺腺癌患者、生存預后最差,KRAS基因突變率高。第二,探索肺腺癌瘤內(nèi)不同病理亞型區(qū)域間的驅(qū)動基因異質(zhì)性。方法:入組患者術(shù)前影像為實性和磨玻璃影混合成分、病理示混合亞型且存在常見基因改變。切割每例腫瘤最大徑標本、分為若干具有單一病理亞型的區(qū)域。EGFR和 突變使用 ARMS/HRM 和直接測序(direct sequencing,DS),FISH法檢測EML4-ALK融合。結(jié)果:EGFR突變的瘤內(nèi)異質(zhì)性,60例腺癌中分別為13.3%(DS,8/60)、1.7%(ARMS,1/60)(P=0.016);5 例肺腺鱗癌,DS 為40%(2/5),ARMS未測出。KRAS突變的瘤內(nèi)異質(zhì)性,10例腺癌中為20.0%(2/10),HRM未測出。5例肺腺鱗癌,兩法均未未測出。結(jié)論:非小細胞肺癌病灶內(nèi)不同病理亞型區(qū)域之間、其EGFR/KRAS突變或ALK融合的瘤內(nèi)異質(zhì)性較為少見。單區(qū)域采樣、高靈敏度方法檢測,足以代表瘤灶內(nèi)驅(qū)動基因突變狀態(tài)的全貌并指導治療。第三,探索肺腺癌瘤內(nèi)不同病理亞型區(qū)域間、基因突變譜的異質(zhì)性。方法:入組術(shù)后病理診斷為浸潤性肺腺癌、至少同時含貼壁樣和腺泡樣生長方式(3例單原發(fā)及3例雙原發(fā))。如上述取材,進行目標區(qū)域測序及突變分析、進化樹分析、GO和通路功能富集。結(jié)果:同一腫瘤病灶內(nèi)的不同區(qū)域之間的單核苷酸變異、同質(zhì)性更高。區(qū)域間共同發(fā)生的突變數(shù)目及突變頻率、均明顯多于病理亞型間共有的突變。貼壁樣亞型的共有基因突變頻率、特有基因突變數(shù)目較高。進化樹分析顯示,各腫瘤發(fā)生、發(fā)展的樹干基因和枝葉基因改變不同,存在瘤內(nèi)、瘤間基因異質(zhì)性。樹干基因突變多為同一瘤灶內(nèi)的不同區(qū)域之間所共有。貼壁樣區(qū)域大多位于腫瘤病灶的邊緣區(qū),其枝葉基因突變比例較高。貼壁樣生長方式區(qū)域的基因突變與細胞增殖、腫瘤形態(tài)學進展等相關;腺泡樣生長方式區(qū)域的基因突變多集中于代謝相關的過程,尤其是相鄰腫瘤細胞之間的聯(lián)系和競爭。結(jié)論:浸潤性肺腺癌灶內(nèi)不同級別的病理形態(tài)學特征之間進展遵循“樹干-枝葉”進化模型。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

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本文編號：2449834