【摘要】：淋巴瘤是一類具有異質(zhì)性的淋巴增殖性惡性腫瘤,病理類型復(fù)雜,目前很多類型淋巴瘤尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,AHSCT)能夠在高劑量治療后使患者的骨髓造血功能得以恢復(fù)和重建,是淋巴瘤的重要治療方法之一。培門冬酶(polyethylene glycol conjugated asparaginase,pegASP)是治療白血病和淋巴瘤的有效藥物之一,但在成人淋巴瘤患者中應(yīng)用的療效和安全性數(shù)據(jù)有限。因此,本論文擬在淋巴瘤患者中分析AHSCT和含培門冬酶的化療方案的療效與安全性,主要內(nèi)容分為兩個(gè)部分。第一部分自體造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤的療效與預(yù)后研究第一章預(yù)處理方案及移植物CD34+細(xì)胞與淋巴瘤自體造血干細(xì)胞移植后骨髓重建及預(yù)后的相關(guān)性分析目的:分析淋巴瘤患者AHSCT后的骨髓重建及長(zhǎng)期生存情況。評(píng)估不同預(yù)處理方案以及移植物中CD34+細(xì)胞數(shù)量對(duì)骨髓重建和預(yù)后的影響。方法:回顧性分析1996年9月至2013年9月我院收治的經(jīng)AHSCT治療的161例淋巴瘤患者的治療及生存情況。結(jié)果:患者按接受預(yù)處理方案不同分為CBV組、BEAM組和BEAC組。129例非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)患者中,三組移植后WBC1.0×109/L時(shí)間和PLT50×109/L時(shí)間無(wú)顯著差異。CBV組較其他兩組輸注PLT數(shù)量更少(中位:2單位,范圍:0～6單位)(p=0.007)。BEAM組2級(jí)以上腹瀉、黏膜炎和發(fā)熱的發(fā)生率高于其他兩組。中位隨訪42.5個(gè)月(范圍:0.7～216.1月),CBV、BEAM 和 BEAC 三組的 3 年 OS 率分別為 64.6%、74.8%和 80.8%(p=0.584),3 年P(guān)FS率分別為46.7%、64.8%和65.4%(p=0.403)。55例復(fù)發(fā)/耐藥NHL患者中,三組的3年OS率分別為62.5%、65.0%和95.8%(p=0.054);3年P(guān)FS率分別為16.7%、54.5%和 69.8%(p=0.025)。32 例霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma,HL)患者中,三組患者的移植后骨髓重建時(shí)間、輸血需求、不良反應(yīng)發(fā)生率以及預(yù)后情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異�；颊甙凑找浦参顲D34+細(xì)胞數(shù)量分為CD34+細(xì)胞4×106/kg(CD34low-4)組和 CD34+細(xì)胞≥4×106/kg(CD34high-4)組。CD34low-4組和 CD34high-4組移植后中位WBC1.0×109/L時(shí)間分別為10天(范圍:9～14天)和10天(范圍:7～14天)(p=0.003),中位PLT50×109/L時(shí)間分別為13天(范圍:6～38天)和12天(范圍:7～29天)(p=0.006),3 年 OS 分別為 81.5%和 79.0%(p=0.658),3 年 PFS 分別為 61.4%和66.0%(p=0.557)。結(jié)論:CBV、BEAM、BEAC三種預(yù)處理方案治療HL和初治NHL,AHSCT后骨髓重建時(shí)間和患者長(zhǎng)期生存無(wú)明顯差異。對(duì)于復(fù)發(fā)/耐藥的NHL,BEAC組預(yù)后較好,CBV組的預(yù)后較差。移植回輸物中CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)4×106/kg與骨髓重建時(shí)間延長(zhǎng)和輸血需求量增加相關(guān),但與長(zhǎng)期生存無(wú)明顯相關(guān)性。第二章血紅蛋白和淋巴/單核比與成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤自體造血干細(xì)胞移植預(yù)后的相關(guān)性研究目的:在AHSCT治療的成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤患者中,探索移植前外周血中血紅蛋白水平和淋巴/單核比(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)與患者預(yù)后的相關(guān)性。方法:回顧性分析1995年12月至2015年10月我院采用AHSCT治療的59例成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征及生存情況。結(jié)果:中位隨訪43.9個(gè)月(范圍:0.8-218.6個(gè)月),38例初治患者與21例復(fù)發(fā)/耐藥患者的3年P(guān)FS分別為69.4%和39.4%(p=0.020),3年OS率分別為80.1%和 48.7%(p=0.045)。初治患者中,ALCL、PTCL-NOS 和 ENKTL 的 2 年P(guān)FS 率分別為 85.7%、71.1%和 50.0%(p=0.750),2 年 OS 分別為 92.3%、77.0%和 50.0%(p=0.154)。移植前 Hb120g/L 的患者 3 年 OS(60.0%vs.88.7%,p=0.030)和 3 年 PFS(49.3%vs.78.7%,p=0.028)均劣于 Hb≥ 120 g/L 的患者。多因素分析中,LMR1.98 是 PFS(HR3.465,95%CI:1.026-11.703,p=0.045)和OS(HR 6.423,95%CI:2.466-16.728,p0.001)的獨(dú)立不良預(yù)后因素。依據(jù)Hb120g/L和LMR1.98兩個(gè)因素對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,低危組(無(wú)不良預(yù)后因素)、中危組(1個(gè)不良預(yù)后因素)和高危組(2個(gè)不良預(yù)后因素)的3年OS分別為 100.0%、68.9%和 38.9%(p=0.001)。結(jié)論:移植前Hb和外周血LMR與成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤HDT/AHSCT后的遠(yuǎn)期生存相關(guān),其中LMR1.98是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。可將Hb120g/L和LMR1.98納入預(yù)后模型研究,為未來(lái)開(kāi)展大樣本臨床研究建立T/NK細(xì)胞淋巴瘤AHSCT預(yù)后模型提供了新的思路。第三章自體造血干細(xì)胞移植治療淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的療效與預(yù)后分析目的:評(píng)價(jià)造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)在淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma,LBL)治療中的應(yīng)用價(jià)值,比較單純Hyper-CVAD方案與該方案聯(lián)合AHSCT 一線治療LBL的療效。方法:納入1989年12月至2009年12月接受HSCT治療的LBL患者41例,以及2004年11月至2010年11月我院采用Hyper-CVAD方案治療的初治LBL患者26例,回顧性分析患者的臨床特征、療效及長(zhǎng)期生存情況。結(jié)果:41例接受HSCT的患者中位隨訪97.1個(gè)月(范圍:24.6～173.1個(gè)月),36例初治患者的5年OS和PFS分別為64%和47%,5例復(fù)發(fā)/耐藥患者的5年OS和PFS均為20%。骨髓受侵和誘導(dǎo)化療4周期是PFS的獨(dú)立不良預(yù)后因素。26例接受Hyper-CVAD方案一線治療的患者中,完全緩解(complete remission,CR)率達(dá)61.5%。中位隨訪時(shí)間29.5個(gè)月(范圍:3～108個(gè)月),22例無(wú)骨髓受侵的患者中,單純Hyper-CVAD組與聯(lián)合AHSCT組的2年OS率分別為60.0%和80.8%(p=0.438),2 年P(guān)FS 率分別為 43.6%和 62.3%(p=0.209)。結(jié)論:HSCT是化療敏感的LBL患者的有效治療選擇。Hyper-CVAD方案是LBL有效的一線治療方案。對(duì)于無(wú)骨髓侵犯的初治患者,Hyper-CVAD方案聯(lián)合AHSCT有提高OS和PFS的趨勢(shì)。第二部分含培門冬酶方案治療淋巴瘤的臨床分析及相關(guān)基因多態(tài)性研究目的:分析含pegASP方案治療T/NK細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性。探索已知的門冬酰胺合成酶(asparagine synthetase,ASNS)基因啟動(dòng)子區(qū)SNP位點(diǎn)(rs3757676)與含pegASP方案治療不良反應(yīng)的相關(guān)性。方法:收集2011年1月至2016年6月我院收治的T/NK細(xì)胞淋巴瘤患者療前的血細(xì)胞樣本和臨床資料,對(duì)105份(例)血細(xì)胞樣本進(jìn)行基因檢測(cè),對(duì)82例應(yīng)用含pegASP方案治療的病例進(jìn)行臨床分析,對(duì)77例同時(shí)具有基因檢測(cè)結(jié)果和pegASP治療安全性數(shù)據(jù)的病例進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果:82例接受含培門冬酶方案治療的T/NK細(xì)胞淋巴瘤患者的CR率為56.1%,ORR為84.1%。中位隨訪時(shí)間12.3個(gè)月(范圍:0.6～50.6個(gè)月),T-LBL患者(n=21)的3年P(guān)FS率和OS率分別為54.5%和66.9%,ENKTL患者(n=56)的 3 年 PFS 率和 OS 率分別為 49.6%和 72.3%。IPI 評(píng)分3(p=0.017)、ECOG PS評(píng)分≥2(p=0.002)和應(yīng)用pegASP2次(p=0.023)是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中性粒細(xì)胞減少(89.0%)、貧血(81.7%)、惡心(80.5%)、低蛋白血癥(79.3%)和ALT/AST升高(63.4%)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)18.5的患者治療后3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(100.0%vs.55.7%,p=0.037)、轉(zhuǎn)氨酶升高(100.0%vs.60.0%,p=0.044)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International Normalized Ratio,INR)升高(42.9%vs.8.6%,p=0.031)的發(fā)生率高于BMI≥18.5的患者。ASNS基因rs3757676位點(diǎn)C/C野生型患者的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為73.7%,低于C/T雜合突變型(92.7%,p=0.095)和T/T純合突變型(100.0%,p=0.047);C/C野生型患者的高甘油三脂血癥的發(fā)生率為10.5%,低于C/T 雜合突變型(36.6%,p=0.037)和 T/T 純合突變型(58.8%,p=0.002)。結(jié)論:對(duì)于T-LBL和成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤患者,含培門冬酶的化療方案具有良好的療效及耐受性。惡心、低蛋白血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高是含培門冬酶方案最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性。ASNS基因啟動(dòng)子區(qū)SNP(rs3757676)與含pegASP方案治療后中性粒細(xì)胞減少和高甘油三脂血癥有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R733.1

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