【摘要】：腫瘤抑制因子p53的突變不僅會導(dǎo)致其抑制腫瘤發(fā)生的能力喪失,而且大量研究實(shí)踐表明這類突變體p53往往具有表現(xiàn)原癌基因功能的特點(diǎn)這種p53蛋白功能轉(zhuǎn)化被科研人員稱為“獲得性功能／Gain of Function(GOF)"。研究發(fā)現(xiàn)p53突變可以打亂TGF-β信號的正常轉(zhuǎn)導(dǎo),后者在腫瘤發(fā)生早期表現(xiàn)腫瘤抑制因子的特點(diǎn)而晚期卻可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與擴(kuò)靚突變體p53如何在削弱TGF-β腫瘤抑制因子功能的同時(shí)增強(qiáng)其促腫瘤轉(zhuǎn)移方面能力的相關(guān)分子機(jī)制目前還不清楚。我們的研究成果首次發(fā)現(xiàn)并證明突變體p53可以通過占據(jù)Smad3蛋白上的MH2結(jié)構(gòu)域,抑制TGF-β刺激條件下Smad3/Smad4轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的形成,從而左右一系列TGF-β下游基因的表達(dá),而突變體p53的這種“GOF”能力可以被ERK信號進(jìn)一步增強(qiáng)。特異性沉默Smad2、抑制ERK信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)或者向肺癌細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入392位丙氨酸形式的突變體p53都可以在一定程度上減弱突變體p53對TGF-β信號通路的影響。我們所提出的這種轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子機(jī)制能在一定程度上解釋為什么即使在同一種類型的癌細(xì)胞中不僅可以觀察到突變體p53削弱TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的現(xiàn)象,還能找出突變體p53與TGF-β信號協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的證據(jù)。Smad4是介導(dǎo)TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)核心分子,在多種類型腫瘤發(fā)展過程中的惡性階段都有發(fā)現(xiàn)該基因表達(dá)水平的下調(diào)或者缺失。Smad4作為腫瘤抑制因子的功能在頭頸癌與胰腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移模型中已經(jīng)得到較為詳盡的研究。為了闡明Smad4在肺癌發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移侵潤過程中的作用,利用轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù),我們在經(jīng)典肺癌小鼠模型(基因型KRasG12D/p53-/-)的基礎(chǔ)上敲除Smad4 (KRasG12D/p53-/-/Smad4-/-)的表達(dá),沒有發(fā)現(xiàn)該新基因型小鼠肺癌的發(fā)生率有明顯差異,但發(fā)現(xiàn)其肺部腫瘤的轉(zhuǎn)移率卻是經(jīng)典模型的5倍之多,這樣的結(jié)果暗示我們,Smad4缺失并沒有提高肺癌發(fā)生率但促進(jìn)了由其他原癌基因信號異常引起的肺部腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)沉默或者敲除Smad4的表達(dá)可以在p53缺失且伴隨Ras突變的背景下,誘導(dǎo)上調(diào)一個(gè)不受經(jīng)典TGF-β信號調(diào)控的激酶PAK3的表達(dá),生化分子實(shí)驗(yàn)證明PAK3需要通過磷酸化修飾MKK7后,激活JNK-Jun信號通路,利用從植物中提取的活性化合物Fisetin處理可以有效阻斷該過程從而抑制肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵潤能力。該研究成果首次證明PAK3在惡性肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵潤過程中的重要性,為治療肺癌轉(zhuǎn)移侵潤提供了一個(gè)潛在的特異性靶點(diǎn),同時(shí)也闡明Fisetin抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵潤的分子機(jī)制。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2

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本文編號：2435439