【摘要】：研究目的根據(jù)WHO2014年公布的最新全球癌癥報(bào)告,肝癌已經(jīng)成為全球第六位最常見惡性腫瘤、第二位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因,其中肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)作為最主要類型,在原發(fā)性肝癌中占比約為80%。肝移植是無法切除的早期HCC最佳的治療手段,但即使是符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者,肝移植術(shù)后仍然有10-20%的受者會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),這反映了現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)在HCC患者預(yù)后評(píng)估中的不足。在本課題研究中,我們?cè)诿滋m、UCSF、上海復(fù)旦、杭州標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,結(jié)合圍手術(shù)期潛在危險(xiǎn)因素,建立了基于不同標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植長期生存預(yù)測(cè)模型MHCAT,進(jìn)一步通過中國肝移植注冊(cè)(China Liver Transplant Registry,CLTR)數(shù)據(jù)庫記錄的大樣本HCC病例,驗(yàn)證MHCAT在中國HCC肝移植長期生存預(yù)測(cè)中的有效性。此外,為了彌補(bǔ)現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)較少涉及HCC生物侵襲性的不足,我們圍繞HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的“種子細(xì)胞”--循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTCs),建立HCC-CTCs 3D培養(yǎng)體系,并對(duì)CTCs數(shù)目及形態(tài)與HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行初步的探索,結(jié)合HCC-CTCs將有助于進(jìn)一步提高肝癌肝移植預(yù)后模型對(duì)于HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和長期生存的預(yù)測(cè)效能,對(duì)HCC患者的預(yù)后做出較為準(zhǔn)確的個(gè)體化評(píng)估,為稀缺的供體肝臟的合理分配和使用提供依據(jù)。研究方法一、HCC肝移植長期生存預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證以及術(shù)中出血量對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響MHCAT的建立和驗(yàn)證分別采用獨(dú)立的建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列,建模隊(duì)列來自上海長征醫(yī)院器官移植研究所施行的223例HCC肝移植,驗(yàn)證隊(duì)列來自CLTR數(shù)據(jù)庫中的1371例HCC肝移植,兩個(gè)隊(duì)列中所有病例的隨訪時(shí)間均超過5年。對(duì)建模隊(duì)列中的數(shù)據(jù)采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析,建立基于四種不同肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)(米蘭、UCSF、上海復(fù)旦、杭州標(biāo)準(zhǔn))的HCC肝移植長期生存預(yù)測(cè)模型;使用驗(yàn)證隊(duì)列中的數(shù)據(jù)對(duì)MHCAT預(yù)測(cè)HCC肝移植術(shù)后3年和5年生存率的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估,進(jìn)一步將MHCAT的預(yù)測(cè)效能與目前國際上最為認(rèn)可的Metroticket公式進(jìn)行對(duì)比,利用ROC曲線的最高Youden指數(shù)獲得區(qū)分長期生存最大差異分組的截?cái)嘀?通過Kaplan-Meier方法以及l(fā)og-rank檢驗(yàn)進(jìn)行高危組和低危組患者的生存分析。進(jìn)一步對(duì)MHCAT中獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素—術(shù)中出血量與HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性展開研究。選擇上海長征醫(yī)院器官移植研究所施行的479例HCC肝移植進(jìn)行回顧性分析,采用Cox回歸模型以及Kaplan-Meier方法分析與HCC復(fù)發(fā)有關(guān)的危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步采用分層分析重點(diǎn)對(duì)術(shù)中出血量對(duì)于HCC復(fù)發(fā)的影響進(jìn)行研究,并采用logistic回歸分析研究可能造成肝移植術(shù)中大量出血的危險(xiǎn)因素。二、HCC-CTCs 3D培養(yǎng)體系的建立以及HCC-CTCs生物侵襲性研究通過3D培養(yǎng)建立HCC患者CTCs培養(yǎng)體系,觀察HCC-CTCs在3D培養(yǎng)條件下的克隆形成狀態(tài)及細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn),研究HCC-CTCs克隆數(shù)目及細(xì)胞形態(tài)與HCC生物侵襲性以及預(yù)后的關(guān)系,分離不同類型的HCC-CTCs克隆進(jìn)行裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)。結(jié)果1、單中心HCC肝移植數(shù)據(jù)的Cox多因素分析顯示,除肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)外,術(shù)前甲胎蛋白水平、術(shù)前總膽紅素水平、術(shù)中出血量及再次移植是HCC肝移植受者長期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素;2、結(jié)合肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)以及其它圍手術(shù)期危險(xiǎn)因素,建立了基于Milan、UCSF、上海復(fù)旦、杭州標(biāo)準(zhǔn)四種不同肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植術(shù)后長期生存預(yù)測(cè)模型MHCAT,通過HCC患者的MHCAT評(píng)分,能夠?qū)γ總�(gè)HCC患者的3年或5年生存率進(jìn)行預(yù)測(cè),該模型經(jīng)過全國1371例HCC肝移植數(shù)據(jù)的驗(yàn)證,顯示使用基于上述標(biāo)準(zhǔn)的MHCAT預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后3年和5年生存率的c-statistic分別為0.712-0.727和0.726-0.741,基于Milan、UCSF和復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)的MHCAT預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后3年生存率的效力顯著高于Metroticket(P0.05),而基于任何標(biāo)準(zhǔn)的MHCAT預(yù)測(cè)5年生存率的效力與Metroticket無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);3、術(shù)中出血量4000ml的患者肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P0.001),術(shù)前存在腹水、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MLD)評(píng)分以及手術(shù)時(shí)間是術(shù)中出血量4000ml的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;4、成功建立了HCC患者外周血CTCs 3D培養(yǎng)體系,對(duì)于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者,HCC-CTCs培養(yǎng)成功率達(dá)到96.9%,HCC-CTCs克隆數(shù)與腫瘤數(shù)目、大小、大血管侵犯密切相關(guān)(P0.01),同時(shí)發(fā)現(xiàn)3D培養(yǎng)條件下,HCC-CTCs克隆可分為多細(xì)胞型和寡細(xì)胞型兩種類型,初步結(jié)果顯示多細(xì)胞型具有更強(qiáng)的侵襲性。結(jié)論1、我們建立的HCC肝移植長期生存預(yù)測(cè)模型MHCAT經(jīng)過全國1371例HCC肝移植數(shù)據(jù)驗(yàn)證,證實(shí)對(duì)于HCC肝移植術(shù)后長期生存率具有良好的預(yù)測(cè)效能,對(duì)HCC肝移植受者術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估具有指導(dǎo)意義。2、3D培養(yǎng)體系下,HCC-CTCs克隆數(shù)及細(xì)胞形態(tài)是HCC生物侵襲性的重要指標(biāo),病例資料和隨訪結(jié)果還在進(jìn)一步積累中,HCC-CTCs與預(yù)后的相關(guān)性還有待于更大樣本的研究。3、將HCC-CTCs整合到MHCAT,將有可能進(jìn)一步提高M(jìn)HCAT在HCC肝移植長期生存中的預(yù)測(cè)效能,對(duì)HCC患者的預(yù)后做出較為準(zhǔn)確的個(gè)體化評(píng)估,為稀缺的供體肝臟的合理分配和使用提供依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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本文編號(hào)：2432779