【摘要】：肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率在惡性腫瘤中高居第六位,腫瘤相關(guān)死亡率居第三位。肝細(xì)胞癌患者生存率低,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高,而大多數(shù)患者在就診時(shí)已屬中晚期,其全部5年生存率僅為3-5%且僅有30-40%的HCC患者在確診時(shí)適宜手術(shù),因此早期篩查和診斷對(duì)于提高肝細(xì)胞癌患者的生存率和臨床預(yù)后具有重要的意義。人生存素survivin是凋亡抑制蛋白家族中分子最小的成員,近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)其在肝癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌等多種腫瘤組織中呈高水平表達(dá),而正常組織中幾乎不表達(dá),并且與化療抵抗、腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤患者生存期有關(guān)。而關(guān)于survivin在肝細(xì)胞癌患者血清中的表達(dá)情況僅有2篇文獻(xiàn),且結(jié)論并不明確。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican3,GPC3)是硫酸乙酰肝素糖蛋白中磷脂酰肌醇聚糖家族中的一員(GPC1-6),通過(guò)C端與糖基磷脂�；嫉慕Y(jié)合而錨定于細(xì)胞外膜上,其第358位的精氨酸與359位的絲氨酸發(fā)生解離,N端進(jìn)入血液中,稱為可溶性GPC3蛋白。大量研究發(fā)現(xiàn)GPC3在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化中起到重要作用,且在胎肝和肝癌組織中特異性高表達(dá),在正常成人組織中幾乎無(wú)表達(dá)。對(duì)于GPC3在肝細(xì)胞癌血清中表達(dá)情況已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道,然而其結(jié)論并無(wú)一致性。因此,本文將深入研究survivin與GPC3在肝細(xì)胞癌患者血清中的表達(dá)情況,探討其對(duì)肝細(xì)胞癌的診斷價(jià)值,并分析比較與肝癌病理分級(jí)、TNM分期等臨床病理特征的關(guān)系,探討其與預(yù)后的關(guān)系。目的:1.采用兩種ELISA試劑盒對(duì)肝細(xì)胞癌血清中survivin表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)分析,探討檢測(cè)血清survivin診斷肝細(xì)胞癌的可行性以及篩查一種有價(jià)值的診斷試劑盒。2.檢測(cè)大樣本肝細(xì)胞癌患者血清中GPC3表達(dá)水平,分析比較其對(duì)肝細(xì)胞癌的診斷精確性,并與常規(guī)肝癌腫瘤標(biāo)志物AFP比較診斷價(jià)值方法:1.采用RD和abnova兩種試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)定量檢測(cè)肝細(xì)胞癌、肝硬化、慢性乙型肝炎患者及正常成人血清中survivin蛋白濃度,并分析比較兩種試劑盒檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性與差異性。2.采用Human GPC3 RD Duoset試劑盒檢測(cè)890例血清樣本(包括肝細(xì)胞癌283例,肝硬化267例,慢性乙肝162例,正常對(duì)照162例和不典型增生16例)中GPC3蛋白含量,繪制ROC曲線,分析其對(duì)肝細(xì)胞癌的診斷精確性,并分析比較與肝癌病理分級(jí)、TNM分期等臨床病理特征的關(guān)系,探討其與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果:1.RD試劑盒檢測(cè)的80份血清樣品中,survivin陽(yáng)性率為8.75%(7/80),肝細(xì)胞癌組陽(yáng)性率為5%(1/20);對(duì)同樣的血清樣品,abnova試劑盒survivin陽(yáng)性率為22.5%(18/80),其中肝細(xì)胞癌組陽(yáng)性率為25%(5/20)。且兩種試劑盒檢測(cè)結(jié)果均顯示HCC組與正常對(duì)照組survivin表達(dá)水平無(wú)明顯差異;兩種ELISA檢測(cè)試劑盒對(duì)同一份樣品檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)系數(shù)r 2為0.0064,,P=0.481,abnova試劑盒結(jié)果陽(yáng)性率高于RD(P=0.002),表明RD和abnova兩種試劑盒檢測(cè)結(jié)果存在差異。2.血清GPC3在肝細(xì)胞癌、肝硬化、慢乙肝、正常對(duì)照和不典型增生中的表達(dá)水平分別為0 ng/ml(range=0-14.0ng/ml),0 ng/ml(range=0-0ng/ml),0ng/ml(range=0-12.5ng/ml),0 ng/ml(range=0-1.7ng/ml),和0ng/ml(range=0-4.3ng/ml)。血清GPC3在肝細(xì)胞癌(P=0.033)和肝硬化患者(P=0.001)明顯高于正常對(duì)照,但肝細(xì)胞癌與肝硬化患者相比,并無(wú)明顯差異(P=0.097)。ROC曲線顯示血清GPC3診斷肝細(xì)胞癌敏感度為39.9%,特異度為60.6%,曲線下面積為0.519,最適cut off值為0.002 ng/ml;血清GPC3表達(dá)水平與AFP之間并無(wú)明顯相關(guān)性(P0.05),同時(shí)在121例AFP陰性的肝細(xì)胞癌患者中有44例GPC3表達(dá)水平明顯升高。結(jié)論:1.血清survivin濃度明顯低于兩種試劑盒檢測(cè)下限,此兩種試劑盒不適用于檢測(cè)HCC血清survivin表達(dá)水平。2.GPC3可以鑒別肝細(xì)胞癌與正常對(duì)照,但診斷肝細(xì)胞癌的敏感性和特異性較低,與AFP聯(lián)合診斷,可提高診斷敏感度。
[Abstract]:Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors in the world. The survival rate of the patients with hepatocellular carcinoma is low, the rate of recurrence is high, and most of the patients are in the middle and late stage at the time of the visit, and the overall 5-year survival rate is only 3-5% and only 30-40% of the patients with the HCC are suitable for operation at the time of diagnosis, Therefore, early screening and diagnosis are of great significance for improving the survival rate and the clinical prognosis of patients with hepatocellular carcinoma. Survivin is a member of the smallest molecule in the apoptosis-inhibiting protein family. In recent years, it has been found to be a high-level expression in a variety of tumor tissues such as liver cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, and prostate cancer. The recurrence of the tumor is related to the survival of the tumor. The expression of survivin in serum of patients with hepatocellular carcinoma is only 2 articles, and the conclusion is not clear. Phospholipid phytate-3 (Glycian3, GPC3) is a member of the glycosaminoglycan family (GPC1-6) in the glyoxaparin glycoprotein, anchored to the outer membrane of the cell by the combination of the C-terminal with the glycolipid-base alcohol, and its 358-position arginine is dissociated from the 359-position serine, The N-terminal enters the blood, known as the soluble GPC3 protein. It is found that GPC3 plays an important role in regulating cell proliferation and differentiation, and is highly expressed in fetal liver and liver cancer tissues, and has little expression in normal adult tissues. There are many literature reports on the expression of GPC3 in the serum of hepatocellular carcinoma, yet its conclusions are not consistent. Therefore, the expression of survivin and GPC3 in the serum of patients with hepatocellular carcinoma is studied in this paper. The diagnostic value of survivin and GPC3 in the serum of hepatocellular carcinoma is discussed, and the relationship between the clinical and pathological features such as the pathological grade and TNM stage of the liver cancer is analyzed and the relation with the prognosis is discussed. Objective:1. The expression level of survivin in the serum of hepatocellular carcinoma was analyzed by two ELISA kits. The feasibility of the detection of survivin in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and the screening of a valuable diagnostic kit were also discussed. To detect the level of GPC3 expression in serum of patients with large-sample hepatocellular carcinoma, the diagnostic accuracy of HCC was compared and the diagnostic value of AFP was compared with that of conventional HCC. The expression of survivin protein in the serum of hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis, chronic hepatitis B and normal adult was measured by ELISA, and the correlation and difference of the two test cases were compared. The content of GPC3 protein in 890 serum samples (including 283 cases of hepatocellular carcinoma,267 cases of liver cirrhosis,162 cases of chronic hepatitis B,162 cases of normal control and 16 cases of atypical hyperplasia) was detected by using the Human GPC3 RD Duboet kit, and the ROC curve was drawn to analyze its diagnostic accuracy for hepatocellular carcinoma. The relationship between the pathological grade, TNM stage and other clinicopathological characteristics of the liver cancer was analyzed and the relation with the prognosis was discussed. Results:1. The positive rate of survivin was 8.75% (7/80), the positive rate of survivin was 5% (1/20), and the positive rate of survivin was 22.5% (18/80) in the same serum samples and 25% (5/20). The results showed that there was no significant difference in the level of survivin expression in the HCC group and the normal control group. The correlation coefficient r 2 of the two ELISA test kits for the same sample was 0.0064, P = 0.481, and the positive rate of the abnova kit was higher than that of RD (P = 0.002). There is a difference in the results of the detection of both the RD and the abnova kits. The expression levels of serum GPC3 in hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis, chronic hepatitis B, normal control and atypical hyperplasia were 0 ng/ ml (range = 0-14.0 ng/ ml),0 ng/ ml (range = 0-0 ng/ ml),0 ng/ ml (range = 0-12.5 ng/ ml),0 ng/ ml (range = 0-1.7 ng/ ml), and 0 ng/ ml (range = 0-4.3 ng/ ml). Serum GPC3 was significantly higher in hepatocellular carcinoma (P = 0.033) and in patients with liver cirrhosis (P = 0.001) than in normal control, but there was no significant difference (P = 0.097). The ROC curve showed that the sensitivity of serum GPC3 in the diagnosis of hepatocellular carcinoma was 39.9%, the specificity was 60.6%, and the area under the curve was 0.519. The best cut off value was 0.002 ng/ ml, and there was no significant correlation between the level of serum GPC3 expression and AFP (P0.05). Conclusion:1. The concentration of survivin was significantly lower than that of the two kits. The two kits were not suitable for detecting the level of survivin expression in HCC.
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7

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