【摘要】：在過去的幾十年里,癌癥已經(jīng)成為人類疾病最大殺手之一,雖然眾多的抗癌藥物如化療藥物和蛋白質(zhì)藥物被應(yīng)用到臨床中,但是自由藥物在體內(nèi)循環(huán)時,易被破壞,半衰期短,毒副作用大。近年來,納米載體在癌癥治療方面具有顯著的優(yōu)勢,其可以保護藥物不被降解,延長藥物的循環(huán)時間,降低藥物的毒副作用,通過腫瘤組織增強的滲透和滯留效應(yīng)(EPR)被動靶向到腫瘤部位,增強腫瘤治療效果。但是目前大多數(shù)的納米藥物在到達病變部位后,藥物釋放緩慢,這在一定程度上會降低藥效,增加細胞的耐藥性,不利于癌癥的治療。因此研究在細胞內(nèi)可快速釋放藥物的納米載藥系統(tǒng)成為研究者的一個重要的方向。刺激響應(yīng)的可降解納米系統(tǒng)可在體內(nèi)或者體外各種刺激作用下快速釋放包載的藥物,顯著提高藥物的抗腫瘤效果。其中,基于生物體內(nèi)環(huán)境變化而快速釋放藥物的可降解納米系統(tǒng),如酸敏感和還原敏感納米系統(tǒng)等顯示出優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤效果。本論文基于細胞內(nèi)的內(nèi)涵體和溶酶體的酸性環(huán)境構(gòu)建了酸敏感藥物和基因釋放可降解納米系統(tǒng)用于抗癌藥物和基因的細胞內(nèi)釋放。論文第一章對納米藥物腫瘤治療的優(yōu)勢和挑戰(zhàn),刺激響應(yīng)基因載體以及囊泡在腫瘤治療方面的最新進展進行了簡單的介紹。論文第二章闡述了具有靶向的可逆交聯(lián)小分子PEI在基因治療方面的應(yīng)用。聚乙烯亞胺(polyethylenimine,PEI)由于具有良好的質(zhì)子緩沖能力和較高的電荷密度而得到廣泛的關(guān)注,其中25 k Da PEI(支化型)在基因載體中被作為“黃金標準”,但是其轉(zhuǎn)染效率和材料毒性之間的不一致性是其一大缺陷。本章通過一個酸敏感(縮酮鍵)的交聯(lián)劑將小分子PEI(600 Da)交聯(lián)得到一個高分子量的聚合物。相比于小分子PEI而言,該聚合物能夠在更低的質(zhì)量比下完全壓縮DNA,并且具有比25 k Da PEI更好的轉(zhuǎn)染效率。此外,MTT數(shù)據(jù)也表示其毒性和小分子PEI相似。當在復(fù)合物表面包裹透明質(zhì)酸(HA)后,該復(fù)合物在血清和生理鹽水的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染效率都得到了極大的提高。因此,這種具有靶向、可逆交聯(lián)小分子PEI聚合物為基因治療提供了一個良好的方向。論文第三章設(shè)計合成了不對稱結(jié)構(gòu)的生物可降解囊泡包載含有酸敏感酰胺鍵的阿霉素前藥(CAD)在腫瘤治療方面的應(yīng)用。通過可控的開環(huán)聚合得到PEG-PCL兩嵌段聚合物,對PCL末端修飾后得到末端帶有氨基的PEG-PCL-sp三嵌段聚合物。該聚合物在水中自組裝形成不對稱PEG-PCL-sp囊泡,通過CAD的羧基與氨基之間的相互作用包載酸敏感CAD。通過動態(tài)光散射(DLS)數(shù)據(jù)可知,載藥囊泡粒徑在100nm左右,并且載藥量可達到10%。體外釋放數(shù)據(jù)也表明,在酸性環(huán)境(p H 5.0)下,48小時內(nèi)阿霉素的釋放量可達到80%。相比于自由藥物而言,耐藥細胞的細胞毒性實驗表明載藥囊泡在7.44μg/m L時可達到和自由藥物相同的治療效果。因此,具有不對稱結(jié)構(gòu)的生物可降解前藥囊泡為腫瘤治療提供了新的方向。論文第四章是對論文的總結(jié)和接下來工作的展望。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R730.5;TQ460.1

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本文編號：2420961