【摘要】：伴隨我國經(jīng)濟快速發(fā)展,現(xiàn)代社會女性的生存壓力不斷增大,在環(huán)境污染、飲食習(xí)慣及生育方式等多種外源因素的影響下,近年來我國乳腺癌發(fā)病率表現(xiàn)為逐年遞增的趨勢,乳腺癌已成為我國第六位腫瘤致死性誘因。盡管介入治療、分子靶向治療等新型綜合治療模式可延長乳腺癌患者的生存期,但在臨床研究中發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者預(yù)后與腫瘤分期及治療介入時間密切相關(guān),實現(xiàn)乳腺癌的早期確診、早期治療可有效提高患者五年生存率,因此提高乳腺癌早期診斷率成為改善乳腺癌患者預(yù)后,降低死亡率的關(guān)鍵因素。隨著腫瘤細(xì)胞特異性、疾病特殊性及患者個體差異與生物標(biāo)志物相關(guān)性的明確,生物標(biāo)志物在腫瘤的早期診斷、預(yù)后判斷及治療方案選擇等方面作用日漸凸顯。可靠的腫瘤標(biāo)志物不僅能有效區(qū)分同類型腫瘤患者病情進(jìn)展的嚴(yán)重程度,還能提供準(zhǔn)確的臨床特征,有利于患者預(yù)后評估,更重要的是腫瘤標(biāo)志物作為個體化治療的基礎(chǔ)可用于指導(dǎo)治療方案的選擇。因此篩選可靠的乳腺癌生物標(biāo)志物,建立無創(chuàng)高通量評價方法輔助臨床病理指標(biāo),提高早期確診率,實現(xiàn)乳腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,是乳腺癌防治的重要策略之一。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展需在多個因素共同影響下漸進(jìn)實現(xiàn),其進(jìn)展過程經(jīng)歷了正常上皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞增生、上皮細(xì)胞非典型性增生、原位癌、浸潤性癌等階段,因此上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transitions, EMT)是上皮來源腫瘤細(xì)胞演進(jìn)、浸潤及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。EMT程序啟動的核心事件是E-cadherin表達(dá)的改變,其表達(dá)的下調(diào)可使腫瘤細(xì)胞黏附功能下降,促使上皮來源腫瘤細(xì)胞順利實現(xiàn)浸潤及轉(zhuǎn)移。臨床研究證實E-cadherin與卵巢癌、肝癌、胃癌、肺癌的病理分級及臨床TNM分期等呈負(fù)相關(guān)性,提示其可作為生物學(xué)標(biāo)志物用于腫瘤診斷和病情評價。sE-cadherin作為E-cadherin胞外水解片段,腫瘤細(xì)胞中E-cadherin代謝的加快可使腫瘤患者血清中sE-cadherin含量明顯增加。與E-cadherin抑癌作用不同,sE-cadherin可通過破壞細(xì)胞間黏附作用、刺激MMPs和ADAM表達(dá),活化細(xì)胞表面受體如EGFR、IGF-1R等途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和分化。研究證實sE-cadherin在腫瘤的早期診斷、病情進(jìn)展及預(yù)后評估領(lǐng)域有著重要作用,且與傳統(tǒng)的穿刺活檢診斷方法相比,sE-cadherin可穩(wěn)定存在于癌癥患者的血清及尿液中,方便取材,但目前關(guān)于sE-cadherin在乳腺癌診斷中的應(yīng)用尚屬空白,因此本研究中我們對乳腺癌患者病灶組織E-cadherin表達(dá)水平及血清中sE-cadherin含量進(jìn)行了測定,分析E-cadherin和sE-cadherin水平與乳腺癌患者臨床病理特征相關(guān)性,同時探討E-cadherin和sE-cadherin與乳腺癌預(yù)后DFS和OS的關(guān)聯(lián)性,旨在為乳腺癌的臨床診斷、預(yù)后評估及治療提供新的參考依據(jù)。目的1.分析乳腺癌組織、癌旁正常組織及乳腺增生組織中E-cadherin表達(dá)水平,明確其在不同組織中的表達(dá)差異性。探討乳腺癌患者組織中E-cadherin表達(dá)水平與乳腺癌患者臨床病理特征及無疾病生存時間和總生存時間的相關(guān)性。2.明確乳腺癌患者血清中sE-cadherin水平與正常女性人群的差異性,分析其與乳腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性,明確其與無疾病生存時間和總生存時間關(guān)系,探討sE-cadherin用于乳腺癌輔助診斷、病情評價及預(yù)后評估的可行性。方法1.選取2007-2013年間,在煙臺市煙臺山醫(yī)院乳腺外科接受診斷及治療女性患者病例,病理學(xué)確診后收集良性乳腺病變或乳腺癌患者標(biāo)本共130例,分為對照組(A組)、良性組(B組)和惡變組(C組),對照組取乳腺癌周邊健康乳腺組織(30例),采集時樣本與癌組織距離不得小于5 cm；良性組為乳腺增生組織(30例)；惡變組為乳腺癌組織(70例)。詳細(xì)收集患者臨床資料包括患者年齡、腫瘤大小、組織病理分級、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、臨床TNM分期、病理類型及預(yù)后情況等信息。積極對患者進(jìn)行隨訪,記錄患者無病生存時間(disease free survival, DFS)和總生存時間(overall survival,OS)。免疫組化法分析乳腺癌組織、癌旁正常組織及乳腺增生組織中E-cadherin表達(dá)及分布,RT-PCR和Western-blot測定E-cadherin mRNA及蛋白表達(dá)水平,x2檢驗分析E-cadherin表達(dá)水平與乳腺癌患者臨床特征指標(biāo)的相關(guān)性。2.選取2007-2013年間,在煙臺市煙臺山醫(yī)院乳腺外科接受診斷及治療女性乳腺癌患者111例,詳細(xì)記錄患者臨床資料包括患者年齡、腫瘤大小、組織病理分級、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、臨床TNM分期、病理類型及預(yù)后情況等信息。積極對患者進(jìn)行隨訪,記錄患者無疾病生存時間(disease free survival, DFS)和總生存時間(overall survival, OS)。收集同時期健康女性人群55例,設(shè)為對照組。收集血清后酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)測定血清中sE-cadherin,x2檢驗分析其與臨床病理特征、無疾病生存時間和總生存時間相關(guān)性。結(jié)果1. E-cadherin蛋白陽性表達(dá)呈棕黃色染色,主要分布于細(xì)胞膜及細(xì)胞連接處。70例乳腺癌患者組織樣本中可見36例E-cadherin陰性表達(dá),陽性率為48.6%；30例乳腺癌旁正常組織樣本僅見1例E-cadherin陰性表達(dá),陽性率為96.7%；30例乳腺癌增生組織樣本中有6例E-cadherin陰性表達(dá),陽性率為80.0%。乳腺癌組織中E-cadherin陽性率明顯低于正常及增生組織組(P0.05),癌旁正常組織內(nèi)E-cadherin陽性率與增生組無顯著差異。2.伴隨疾病進(jìn)展,E-cadherin蛋白及mRNA表達(dá)水平逐漸減低(P0.05),某些乳腺癌患者樣本甚至出現(xiàn)E-cadherin表達(dá)缺失,這與免疫組化結(jié)果相一致。3. E-cadherin表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織病理分級、臨床TNM分期、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況相關(guān)；Spearman秩相關(guān)分析進(jìn)一步證實E-cadherin表達(dá)水平與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)性(R=-0.252,P=0.037),與組織病理分級呈負(fù)相關(guān)(R=-0.382,P=0.013),與臨床TNM分期呈負(fù)相關(guān)(R=-0.357,P=0.021)。4. E-cadherin陽性表達(dá)患者有更好的無疾病生存時間及總生存時間,提示E-cadherin表達(dá)水平與乳腺癌預(yù)后相關(guān)。5. ELISA法測定乳腺癌患者血清中sE-cadherin含量為2218.9±319.6 ng/ml,明顯高于對照組(p0.001)。利用ROC曲線分析以探討sE-cadherin用于乳腺癌診斷的有效性,可見sE-cadherin對應(yīng)的ROC曲線下面積(Area Under Curve, AUC)為0.935,其95%的近似置信參考區(qū)間為(0.900-0.969),其ROC曲線對應(yīng)的最佳診斷分界點(cut-off point)為1246.7 ng/ml,此時敏感性為79.1%,特異性為89.3%。6.x2檢驗證實sE-cadherin含量與臨床TNM分期、腫瘤大小、病理組織分級、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P0.05),與年齡、病理類型、ER、PR及HER2陽性表達(dá)無相關(guān)性。7. sE-cadherin高表達(dá)患者DFS和OS低于sE-cadherin低表達(dá)患者(36.8%vs.67.8%, P=0.002; 55.4% vs.81.4%, P=0.032),提示患者血清中sE-cadherin含量越低其治療后DFS和OS越長,其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性越低。8.應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型分析乳腺癌DFS影響因素,顯示年齡、腫瘤大小、TNM分期、病理分型、ER/PR/HER2表達(dá)水平不是DFS的獨立影響因素；組織病理分級(HR=3.19,95% CI=2.13-10.02, P=0.003)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=4.12, 95% CI=1.98-15.21, P=0.007)及血清sE-cadherin含量(HR=3.38,95% CI=2.47-11.89, P=0.009)為乳腺癌患者預(yù)后DFS的獨立影響因素。9.應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型分析乳腺癌OS影響因素證實TNM分期(HR=3.31, 95% CI=1.38-7.29, P=0.02)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=2.98,95% CI=1.86-10.02, P=0.012)及血清sE-cadherin含量(HR=2.97,95% CI=1.28-9.11, P=0.017)為乳腺癌患者預(yù)后OS的獨立影響因素；年齡、腫瘤大小、組織病理分級、病理分型、ER/PR/HER2表達(dá)水平不是OS的獨立影響因素。結(jié)論(1)乳腺癌組織E-cadherin表達(dá)陽性率明顯低于癌旁正常組織及增生組織,其表達(dá)與乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織病理分級、臨床TNM分期、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況均呈負(fù)相關(guān)性;E-cadherin陽性表達(dá)患者有更好的無疾病生存時間及總生存時間,提示E-cadherin表達(dá)水平與乳腺癌預(yù)后相關(guān)。(2) sE-cadherin含量在乳腺癌患者及正常人群中存在明顯差異,且與乳腺癌患者臨床TNM分期、腫瘤大小、病理組織分級、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；sE-cadherin與乳腺癌的預(yù)后相關(guān),sE-cadherin高表達(dá)患者總生存時間及無病生存時間低于sE-cadherin低表達(dá)患者,即血清中sE-cadherin含量越高,患者預(yù)后也相對較差,低含量患者預(yù)后相對較好。(3)組織病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血清sE-cadherin含量為乳腺癌患者預(yù)后DFS的獨立影響因素。TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血清sE-cadherin含量為乳腺癌患者預(yù)后OS的獨立影響因素。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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本文編號：2402367