【摘要】：背景和目的:小細胞肺癌是肺癌中惡性程度最高的腫瘤,只占全部肺癌中的13-15%,但預后極差,多年來其治療沒有取得突破性的進展。隨著以抗PD-1/PD-L1為代表的新型癌癥免疫治療抗體和CAR-T新型免疫治療技術的出現,在全身各種腫瘤中,包括非小細胞肺癌都表現出顯著的療效,而小細胞肺癌中相關的研究較少。在本研究中,首先對本科室2008年以來的小細胞肺癌患者的臨床資料進行了系統(tǒng)回顧和分析;其次,應用免疫組化法對其中的具有較好石蠟標本的26例患者,共28例石蠟切片,進行了PD1、PD-L1和間皮素的蛋白表達分析,其中兩組互為原發(fā)灶和轉移灶初步探討了免疫治療相關靶基因在小細胞肺癌中的蛋白表達情況和其臨床特征。材料和方法:收集了2008年以來我科就診經手術或者活檢取得標本并由病理科確診為小細胞肺癌的患者共有96例,除去圍手術期死亡、或者其他原因而未能得到隨診結果的患者,最終有77例患者納入了臨床病例分析。臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、原發(fā)腫瘤的占位處、腫瘤具體的常見轉移部位(包括骨轉移、腦轉移、肝轉移、腎上腺轉移)。臨床腫瘤分期采用2009年頒布的第七版肺癌TNM分期進行分期。隨訪方式主要采用電話隨訪和門診隨診的方式進行。進一步在77例患者中選取有足夠石蠟標本患者26例,共28例石蠟塊,其中有兩對石蠟標本互為原發(fā)灶和轉移灶癌組織。用免疫組化的方法對PD-1,PD-L1和間皮素進行檢測,分析各個蛋白的表達與患者的臨床特征,并進一步用Kaplan-Meier曲線分析各個蛋白的表達與患者的生存關系,轉移灶中表達與原發(fā)灶不一致的以原發(fā)灶的表達情況為準。用Fisher精確檢驗的方法分析各個基因蛋白的表達與臨床特征之間的相關性,所用統(tǒng)計學軟件為SPSS21.0,P值小于0.05認為有統(tǒng)計學意義。結果:1、在臨床特征分析中發(fā)現:小細胞肺癌好發(fā)于男性,吸煙的患者;但是患者的預后與其性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、或者吸煙史沒有明顯的相關性。2、分析患者發(fā)生轉移部位的數據提示,腦轉移的發(fā)生率最高,骨轉移和肝轉移次之,腎上腺轉移居末。3、進一步分析發(fā)現在68例未進行預防性顱腦照射的患者中,18例患者出現腦轉移,其發(fā)生率為26.47%,而在6例行預防性顱腦照射的患者中,只有1例患者發(fā)生了腦轉移,其發(fā)生率為16.67%。此結果提示顱腦照射可能對預防腦轉移具有一定幫助,但兩組比較無顯著性統(tǒng)計學差異(P0.05),這可能與患者病例數目較少有關,需要進一步驗證。4、對于晚期小細胞肺癌的患者,接受治療(手術+化療,化療+手術+化療,單純化療)患者中位生存期為12月(5-72個月),不接受治療中位生存期在3個月之內。此結果提示患者接受治療能夠獲得明顯延長的生存期;但手術+化療、化療+手術+化療和單純化療三者之間,生存期沒有顯著性區(qū)別。5、PD-1和PD-L1在28例小細胞肺癌中的陽性表達率分別為50%(13/26)和53.8%(14/26);間皮素的陽性表達率為46.2%(12/26),且在腫瘤間血管內皮觀察到了間皮素的表達。經統(tǒng)計學分析發(fā)現三者之間的表達無相關性(P0.05);PD-1的表達可能和患者預后負相關,但是需要擴大樣本量來驗證。PD-L1和間皮素則沒有顯示出相同的結果。6、PD-L1、PD1和間皮素三者的蛋白表達在小細胞肺癌的原發(fā)灶和轉移灶中存在腫瘤異質性,即部分僅僅在原發(fā)灶中呈陽性表達,而在轉移灶中卻呈陰性,反之亦然。結論:1、小細胞肺癌好發(fā)于男性,吸煙的患者;患者的預后與其性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、或者吸煙史沒有明顯的相關性。2、腦轉移是小細胞肺癌最常發(fā)生的轉移部位。3、預防性顱腦照射對預防腦轉移可能具有幫助作用;4、對于晚期小細胞肺癌的患者,接受包括手術+化療、化療+手術+化療和單純化療的治療能夠明顯延長患者的生存期;但不同的治療方式之間不存在生存期的顯著差異。5、PD-1、PD-L1和間皮素在小細胞肺癌中存在陽性表達,但三者的表達不存在相關性;PD-1的表達可能和患者預后負相關。6、PD-L1、PD1和間皮素三者的蛋白表達在小細胞肺癌的原發(fā)灶和轉移灶中存在腫瘤異質性。
[Abstract]:BACKGROUND & OBJECTIVE: Small cell lung cancer is the most malignant tumor in lung cancer, accounting for 13-15% of all lung cancer, but the prognosis is very poor. With the advent of novel cancer immunotherapy antibodies and CAR-T new immunotherapeutic techniques, which are represented by anti-PD-1/ PD-L1, non-small cell lung cancer, including non-small cell lung cancer, has a significant therapeutic effect in various tumors of the whole body, while the associated studies in small cell lung cancer are less. In this study, the clinical data of small cell lung cancer patients since 2008 were systematically reviewed and analyzed. The protein expression of PD-L1 and m-skin was analyzed, and the expression of protein in small-cell lung cancer and its clinical characteristics were discussed in the two groups. Materials and Methods: A total of 96 patients with small cell lung cancer by surgery or biopsy have been collected since 2008, and 96 patients have been diagnosed as small cell lung cancer by the pathology department. In the end, 77 patients were included in the clinical case analysis. The clinical data included age, sex, smoking history, the position of the primary tumor, the common metastatic site of the tumor (including bone metastasis, brain metastasis, liver metastasis, and adrenal metastasis). The staging of TNM staging was performed in the seventh edition of lung cancer, which was promulgated in 2009. The follow-up was followed by telephone follow-up and out-patient follow-up. Twenty-six patients with enough paraffin were selected in 77 patients, and 28 paraffin blocks, of which two pairs of paraffin specimens were primary and metastatic tumor tissues. The expression of each protein and the clinical characteristics of the patient were analyzed by using the method of immunohistochemistry, and the expression of each protein and the survival relationship of the patient were further analyzed by the Kaplan-Meier curve. The expression of the original range which is not consistent with the original range is subject to the expression of the original range. The correlation between the expression of each gene protein and the clinical features was analyzed by Fisher's exact test. The statistical software used was SPSS21. 0 and the P value was less than 0.05. Results: 1. In the clinical analysis, it was found that the small cell lung cancer is good for the male and the smoker, but the prognosis of the patient is not related to the sex, age, tumor, or smoking history. The incidence of the brain metastasis was the highest, the bone metastasis and the liver metastasis were the second, and the adrenal metastasis was the last. 3. The further analysis found that in the 68 patients without the prophylactic head irradiation, 18 patients had a brain metastasis, the incidence of which was 26. 47%, and in the 6 cases of the patients with the prophylactic head irradiation, Only one patient had a brain metastasis, with a rate of 16.67%. The results suggest that the brain irradiation may be helpful to the prevention of brain metastasis, but there is no significant difference between the two groups (P0.05). This may be related to the number of patients with advanced small cell lung cancer and need further verification. 4. For patients with advanced small cell lung cancer, treatment (operation + chemotherapy, The survival of the patients was 12 months (5-72 months) in the patients with chemotherapy + surgery + chemotherapy and simple chemotherapy, and the median survival in the treatment was within 3 months. The positive expression of PD-1 and PD-L1 in 28 small cell lung cancer was 50% (13/ 26) and 53.8% (14/ 26). The positive expression of the mesothelin was 46.2% (12/ 26), and the expression of the mesothelin was observed between the tumor and the vascular endothelium. It was found that there was no correlation between the expression of PD-1 and the prognosis of the patients (P0.05). The expression of PD-1 may be negatively correlated with the prognosis of the patients, but the sample size needs to be expanded to verify. The results showed that the expression of PD-L1, PD-L1, PD1, and eppelin in the primary and metastatic foci of small-cell lung cancer showed the heterogeneity of the tumor, that is, the partial expression of PD-L1, PD-L1, and eppelin was positive in the primary and negative, and vice versa. Conclusion: 1. Small cell lung cancer is good for men and smokers. The prognosis of patients with small cell lung cancer is not related to their sex, age, tumor, or smoking history. Preventive brain irradiation may be helpful to the prevention of brain metastasis; 4. For patients with advanced small cell lung cancer, the treatment of patients with advanced small cell lung cancer, including operation + chemotherapy, chemotherapy + surgery + chemotherapy and simple chemotherapy, can significantly prolong the survival of patients. However, there was no significant difference in the survival time between different treatment modes. 5, PD-1, PD-L1 and m-skin were positive in small cell lung cancer, but there was no correlation between the expression of PD-1 and the prognosis of the patients. The protein expression of PD1 and eppelin has tumor heterogeneity in the primary and metastatic foci of small cell lung cancer.
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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