【摘要】：背景及目的在全球范圍內(nèi),食管癌的病死率高居第六位,是人類最常見的惡性實(shí)體腫瘤之一。盡管采用了包括手術(shù)、放療和化療在內(nèi)的綜合治療,食管癌病人的五年生存率僅有20%左右。食管癌分為兩大主要病理類型,分別是食管腺癌和食管鱗癌。我國屬于食管癌高風(fēng)險區(qū)域,且90%以上食管癌患者的病理類型為食管鱗癌。因此,對食管鱗癌發(fā)病和預(yù)后的相關(guān)研究意義重大。惡性實(shí)體腫瘤有以下兩個主要構(gòu)成部分：腫瘤實(shí)質(zhì)和腫瘤間質(zhì)。腫瘤間質(zhì)(即腫瘤微環(huán)境)主要包括癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(Cancer Associated Fibroblasts, CAFs),細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix, ECM),腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等。其中,腫瘤間質(zhì)細(xì)胞,如CAFs等,能夠與腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生相互作用而促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移,因而在近年來受到越來越多的關(guān)注。而Caveolin-1(小凹蛋白-1,Cav-1)蛋白被多項(xiàng)研究證明是介導(dǎo)腫瘤間質(zhì)細(xì)胞和腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵因素之一。Cav-1是組成Caveolae的一種跨膜整合蛋白,可與包括酪氨酸激酶受體,G蛋白偶聯(lián)受體等在內(nèi)的信號分子結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性,從而參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)。多項(xiàng)研究表明,Cav-1在腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等方面是不可或缺的調(diào)節(jié)因子之一。而近期報(bào)道進(jìn)一步表明,在腫瘤間質(zhì)細(xì)胞與實(shí)質(zhì)細(xì)胞的相互作用中,Cav-1具有重要的調(diào)節(jié)功能；且間質(zhì)Cav-1蛋白表達(dá)缺失在多種腫瘤中與臨床預(yù)后有明顯的相關(guān)性。然而,食管鱗癌中Cav-1表達(dá)水平迄今為止極少有人研究,且其臨床、病理意義也并不明確。所以,我們的研究目的是經(jīng)免疫組化染色方法評估食管鱗癌實(shí)質(zhì)和間質(zhì)中的Cav-1蛋白表達(dá)水平,并分析其與患者臨床病理因子及預(yù)后的關(guān)系。方法1.研究對象及隨訪研究的對象選取從2006年12月至2007年12月至我院胸外科行根治性切除術(shù),并且術(shù)后證實(shí)為食管鱗癌的病人。排除其中術(shù)前曾行放療／化療,或術(shù)后30天內(nèi)死亡的患者,最終入組患者110例,包括89例男性患者,21例女性患者。通過醫(yī)院電子病案系統(tǒng)獲取所有入組病人的臨床資料,進(jìn)行回顧性分析,并根據(jù)American Joint Committee on Cancer Staging Manual (7th ed,2010)明確其TNM分期。隨訪工作自手術(shù)結(jié)束當(dāng)天開始,持續(xù)至2013年1月或者病人死亡為止。中位隨訪時間49.2個月(范圍,3.5-72.9個月)。每位病人手術(shù)結(jié)束后兩年之內(nèi)每隔三個月進(jìn)行一次常規(guī)體格檢查和病史回顧,2年后檢查周期改為每隔6個月一次。癌相關(guān)血液指標(biāo)復(fù)查視情況而定,每三或五個月一次；如有必要時可行影像學(xué)檢查。所有參與實(shí)驗(yàn)的病人均已獲知實(shí)驗(yàn)內(nèi)容,并且簽署了知情同意書；本實(shí)驗(yàn)的所有步驟均經(jīng)過仔細(xì)審查,并且獲得了山東大學(xué)齊魯醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。2.病理標(biāo)本處理及免疫組化染色所有入組病人腫瘤標(biāo)本由本院病理科獲取,固定、石蠟包埋后制作厚度5gm左右的病理切片。所有病人的切片用Cav-1抗體作免疫組織化學(xué)染色并在染色過程中設(shè)置相應(yīng)的陽性和陰性對照。3.染色結(jié)果分析首先在顯微鏡低倍鏡(放大倍數(shù)100倍)下經(jīng)過初步評估篩查出10個著色較明顯的視野,然后在高倍鏡(10*40)下,分別對Caveolin-1蛋白表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞(tumor cells, T)和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞(stromal cells, S)進(jìn)行計(jì)數(shù)。然后根據(jù)計(jì)數(shù)行Caveolin-1蛋白表達(dá)級別判定并加以統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果由兩位互相獨(dú)立的病理學(xué)人員分別加以分析。結(jié)果Cav-1在腫瘤實(shí)質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞的胞漿及胞膜上均有一定量的表達(dá)。腫瘤實(shí)質(zhì)Cav-過表達(dá)率37.3%,與腫瘤浸潤深度相關(guān)(p=0.038)。腫瘤間質(zhì)Cav-1低表達(dá)率40.9%。間質(zhì)Cav-1低表達(dá)組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)發(fā)生率均明顯高于間質(zhì)Cav-1高表達(dá)組(p值分別為0.020和0.002)。除此以外,腫瘤間質(zhì)Cav-1低表達(dá)組病人的無病生存率(DFS,p0.001)和總生存率(OS,p0.001)均明顯低于間質(zhì)Cav-1高表達(dá)組。多因素分析表明,腫瘤間質(zhì)Cav-1表達(dá)下調(diào)是食管鱗癌病人無病生存率(DFS)和總生存率(OS)的獨(dú)立預(yù)測因子(p值分別為0.028和0.007)。結(jié)論對食管鱗癌而言,間質(zhì)Cav-1表達(dá)下調(diào)者其惡性程度更高。間質(zhì)Cav-1表達(dá)下調(diào)預(yù)示著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險更高,病人不良預(yù)后可能性更大。背景及目的近期多個報(bào)道提示,在多種惡性實(shí)體腫瘤的微環(huán)境中,M2樣巨噬細(xì)胞數(shù)目與M1樣巨噬細(xì)胞數(shù)目的比例與病人的預(yù)后有明顯的相關(guān)性。但在食管鱗癌中,以上兩種細(xì)胞對于病人生存情況的影響尚沒有人探索。我們實(shí)驗(yàn)通過長期隨訪食管鱗癌病人并標(biāo)記不同極性的巨噬細(xì)胞,來評估M2/M1比的臨床病理意義,以達(dá)到檢測這一比例對病人預(yù)后預(yù)測價值的目的。方法收集110例食管鱗癌病人的病理切片作免疫組化,以CD40作為M1樣巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物,以CD163作為M2樣巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物。在顯微鏡下分別計(jì)數(shù)M1樣巨噬細(xì)胞數(shù)目和M2樣巨噬細(xì)胞的數(shù)目,然后計(jì)算出每個病例的M2/M1比例。通過隨訪獲得所有病人對應(yīng)的預(yù)后情況,最后分析M2/M1比與病人臨床病理因子之間的關(guān)系和對預(yù)后的預(yù)測價值。結(jié)果在M1樣巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)和M2樣巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)與食管鱗癌預(yù)后之間不存在顯著的相關(guān)性。高M(jìn)2/M1比的病人發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的風(fēng)險和局部復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高。高M(jìn)2/M1比組患者和低M2/M1比組患者的中位生存期(MST)分別為25.4個月(范圍3.5各個月-102.3個月)和62.8個月(范圍7.5個月-103.9個月)。Kaplan-Meier分析表明高M(jìn)2/M1比與更低的5年總生存率(p0.001)和更低的5年無病生存率(p0.001)。最后,此實(shí)驗(yàn)的多因子分析結(jié)果顯示,M2/M1比是5年總生存率(p=0.016)和5年無病生存率(p=0.010)的獨(dú)立預(yù)測因子。結(jié)論在食管鱗癌病人中,高M(jìn)2/M1比與淋巴轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。高M(jìn)2/M1比可以作為食管鱗癌不良預(yù)后的較為可靠的預(yù)測因子。背景及目的盡管擁有手術(shù)、放療、化療、激素治療和靶向治療等諸多治療手段,乳腺癌,尤其是復(fù)發(fā)性乳腺癌致死率依舊居高不下,成為危害女性生命和健康的重要風(fēng)險因素。在乳腺癌治療過程中,多次治療后腫瘤產(chǎn)生耐藥性是造成治療效果難以改善的重要阻礙。乳腺癌耐藥性的研究有很多,而之前的許多研究者將研究重點(diǎn)放在乳腺癌細(xì)胞本身在治療過程中產(chǎn)生的基因突變等因素,試圖以此解釋乳腺癌對藥物抗拒作用的產(chǎn)生機(jī)制。此類研究雖然取得了很多成果,如發(fā)現(xiàn)了乳腺癌易感基因、促進(jìn)了乳腺癌靶向藥物的研發(fā)等,但迄今為止,這些發(fā)現(xiàn)并未從根本上解決乳腺癌的耐藥問題。這一現(xiàn)象說明,乳腺癌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制比研究者預(yù)期的要更加復(fù)雜,通過單純針對乳腺癌細(xì)胞本身的研究來尋找乳腺癌耐藥性產(chǎn)生的答案遇到了瓶頸。腫瘤微環(huán)境是惡性實(shí)體腫瘤不可忽視的一部分。通過分泌諸多信號因子以及與腫瘤細(xì)胞的直接接觸,腫瘤微環(huán)境對腫瘤的生物學(xué)行為有著不可或缺的影響。近年來,多項(xiàng)研究表明,腫瘤微環(huán)境中的信號可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞經(jīng)受化療打擊后保持存活。Mikala Egeblad等人更是將這一過程用活體實(shí)時成像技術(shù)加以呈現(xiàn)。但是,腫瘤微環(huán)境對乳腺癌耐藥性的產(chǎn)生有什么影響,影響的機(jī)制又是什么?以上問題目前并沒有清楚的答案。多項(xiàng)報(bào)道已經(jīng)證明,耐藥的腫瘤細(xì)胞通常是低分化腫瘤細(xì)胞。我們在Egeblad實(shí)驗(yàn)室的前期研究發(fā)現(xiàn),對于敲除趨化因子C-C基元受體2(chemokine C-C motif receptor 2, CCR2)基因的轉(zhuǎn)基因小鼠,其體內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌癌細(xì)胞分化程度顯著好于對照的野生型小鼠。這一發(fā)現(xiàn)證明,腫瘤微環(huán)境中的CCR2通過某種機(jī)制可以影響復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞的分化,進(jìn)而可能影響腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。我們進(jìn)一步篩查,發(fā)現(xiàn)了受CCR2影響而表達(dá)發(fā)生明顯變化的多個基因。在這些基因中,多藥及毒素外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE 1)及GATA結(jié)合蛋白3(GATA binding protein-3)最受我們關(guān)注。MATE1是一種外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,可以將細(xì)胞內(nèi)的陽離子化合物(包括順鉑等陽離子化療藥)運(yùn)出細(xì)胞外。而GATA3則對乳腺癌細(xì)胞的分化、預(yù)后及轉(zhuǎn)移等有著明顯的影響。二者均受腫瘤微環(huán)境中CCR2的調(diào)控,且可能與乳腺癌耐藥性的產(chǎn)生相關(guān),值得進(jìn)一步研究。本研究的目的為在前期研究基礎(chǔ)上,對MATE1及GATA3對乳腺癌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制加以探索,從而為克服腫瘤耐藥性提供可供選擇的新靶點(diǎn),進(jìn)而可能改善乳腺癌患者治療效果。方法1. MATE1抑制劑對阿霉素耐藥性的影響實(shí)驗(yàn)取Cal-51和MDA-MB-231人乳腺癌細(xì)胞系,兩種細(xì)胞系均被分為對照組、單獨(dú)加MATE1抑制劑(乙胺嘧啶)組、單獨(dú)加鹽酸阿霉素組和同時加MATE1抑制劑和鹽酸阿霉素組。藥物處理48小時之后,每組均作MTS實(shí)驗(yàn),測各組細(xì)胞經(jīng)藥物處理后的存活情況,從而評估MATE1抑制劑對阿霉素耐藥性的影響。2. MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠復(fù)發(fā)乳腺癌MATE1表達(dá)情況評估獲取8周雌性MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠10只,將這些小鼠隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組。每組各5只。實(shí)驗(yàn)組小鼠三次鹽酸阿霉素治療,每周一次；對照組小鼠則給予相同劑量的1xPBS。阿霉素化療結(jié)束后,繼續(xù)隨訪三周,隨后處死仍然存活的各組小鼠,取出復(fù)發(fā)的腫瘤組織,處理后用石蠟包埋。此后用獲取的復(fù)發(fā)腫瘤組織作切片,并作免疫組化染色,以觀察復(fù)發(fā)乳腺癌細(xì)胞MATE1表達(dá)情況。3. GATA3過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系的構(gòu)建獲取小鼠乳腺癌細(xì)胞系Py2T細(xì)胞系以及人乳腺癌細(xì)胞系Ca151細(xì)胞系。提取人及小鼠pBabePuro-GATA3質(zhì)粒后,對Ca151細(xì)胞及Py2T細(xì)胞作pBabePuro-GATA3質(zhì)粒逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染并用嘌呤霉素篩選。用pBabePuro空質(zhì)粒作同樣程序的轉(zhuǎn)染,得到對照組,即乳腺癌細(xì)胞空白質(zhì)粒對照組。然后用Western Blot檢測各組GATA3表達(dá)情況,以確定GATA3過表達(dá)細(xì)胞系構(gòu)建成功。4. GATA3過表達(dá)組乳腺癌細(xì)胞形態(tài)及增殖速度觀察顯微鏡下觀察Ca151 GATA3過表達(dá)組細(xì)胞和Py2T GATA3過表達(dá)組的細(xì)胞相對于各自對照組的形態(tài)變化,并作GATA3過表達(dá)組腫瘤細(xì)胞增殖速率測量。5. GATA3過表達(dá)組乳腺癌細(xì)胞加藥實(shí)驗(yàn)Cal51 GATA3過表達(dá)組細(xì)胞和Ca151空白質(zhì)粒對照組細(xì)胞各分為對照組(加PBS)、加順鉑組和加鹽酸阿霉素組。按以上分組做MTS實(shí)驗(yàn),統(tǒng)計(jì)各組細(xì)胞增殖數(shù)據(jù),觀察GATA3過表達(dá)對乳腺癌細(xì)胞的耐藥性的影響。6. MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌化療后GATA3表達(dá)情況檢測獲取雌性MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠15只,將所有小鼠按照隨機(jī)原則分為對照組,鹽酸阿霉素組,順鉑組,每組各5只。按以上分組每周經(jīng)腹膜下給藥一次,一共三次。三周后停止給藥,不做任何處理并繼續(xù)隨訪三周。然后處死仍然存活的小鼠,取出乳腺癌組織,作腫瘤組織切片。最后用RNA原位雜交技術(shù)來檢測MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌化療后GATA3表達(dá)情況的變化。結(jié)果1. MATE1抑制劑對乳腺癌對藥性抗拒性的作用經(jīng)MATE1抑制劑處理48小時后,Ca151細(xì)胞和MDA-MB-231細(xì)胞增殖速度均顯著降低,且隨著MATE1抑制劑濃度增加而抑制作用增強(qiáng)；但MATE1抑制劑與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用后,抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的趨勢與只采用阿霉素組相比,并沒有明顯的增強(qiáng)。2.化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌組織MATE1表達(dá)情況免疫組化結(jié)果顯示：MATE1主要在乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞膜上表達(dá),且化療后復(fù)發(fā)組與對照組之間的MATE1染色H評分并無顯著差異。3.GATA3過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞的形態(tài)及增殖速率變化Cal51 GATA3過表達(dá)組及Py2T GATA3過表達(dá)組細(xì)胞較空白質(zhì)粒對照組細(xì)胞形態(tài)變化明顯：GATA3過表達(dá)組細(xì)胞形態(tài)更傾向于基底細(xì)胞樣,而Ca151空白質(zhì)粒對照組細(xì)胞則更傾向于管腔上皮細(xì)胞樣。另外,GATA3過表達(dá)組細(xì)胞增殖速率對照組顯著下降。4.體外實(shí)驗(yàn)GATA3過表達(dá)對乳腺癌細(xì)胞化學(xué)治療效果的影響體外試驗(yàn)中,經(jīng)阿霉素處理后,Cal51 GATA3過表達(dá)組細(xì)胞與對照組的數(shù)量變化并無顯著差異；而經(jīng)順鉑處理后,Cal51 GATA3過表達(dá)組細(xì)胞存活比例顯著高于對照組。5.化療后復(fù)發(fā)乳腺癌組織中GATA3表達(dá)的變化阿霉素化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌組織中GATA3表達(dá)較對照組明顯上調(diào)(P=0.034),而順鉑化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌組織中GATA3表達(dá)情況則無顯著變化。結(jié)論MATE1與我們預(yù)期的并不一樣,對于乳腺癌對藥物抗拒性的產(chǎn)生無顯著影響；GATA3的上調(diào)則對乳腺癌細(xì)胞對陽離子化療藥的耐藥性產(chǎn)生有促進(jìn)作用,且化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌細(xì)胞中GATA3表達(dá)顯著上調(diào)。但GATA3影響乳腺癌細(xì)胞耐藥性的具體機(jī)制仍不清楚,需要大家繼續(xù)去探索,以明確其下游信號通路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R730.5
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5 朱偉;骨髓間質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展和腫瘤微環(huán)境中的作用及機(jī)制[D];江蘇大學(xué);2010年
6 王正昕;腫瘤微環(huán)境中浸潤性樹突狀細(xì)胞的表型和免疫學(xué)功能的研究及其臨床意義[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2000年
7 趙鵬;腫瘤微環(huán)境對樹突狀細(xì)胞遷移的影響及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2008年
8 邢輝;腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥機(jī)制及其多相位阻遏[D];華中科技大學(xué);2006年
9 哈卿;沒食子酸干擾腫瘤微環(huán)境的研究[D];吉林大學(xué);2014年
10 陳學(xué)博;RAGE在腫瘤微環(huán)境中血管生成作用機(jī)制的研究[D];吉林大學(xué);2014年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 吳婧文;早期宮頸癌患者循環(huán)和局部腫瘤微環(huán)境中免疫T細(xì)胞亞群的不同分布及其臨床意義[D];復(fù)旦大學(xué);2014年
2 賈云瀧;IDO和Bin1在食管鱗癌患者腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結(jié)中的表達(dá)及其臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年
3 彭暉;舌癌炎癥和腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤及Foxp3~+Tregs的表達(dá)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年
4 丘婧婷;基于多光子顯微技術(shù)的腫瘤微環(huán)境可視化研究[D];福建師范大學(xué);2015年
5 李寧;PTEN協(xié)同NHERF-1抑制腫瘤微環(huán)境中M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及機(jī)制[D];南開大學(xué);2015年
6 馮玎琦;腫瘤微環(huán)境對濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用及其機(jī)制的研究[D];江蘇大學(xué);2016年
7 張亞蘭;腫瘤微環(huán)境中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年
8 陳靜;結(jié)腸癌、惡性腦膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌腫瘤微環(huán)境的研究[D];華東師范大學(xué);2014年
9 裴寶祥;腫瘤微環(huán)境CSF-1,IL-6及TAMs對NSCLC患者預(yù)后的作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年
10 崔向榮;腫瘤微環(huán)境中IL-6/STAT3信號通路對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變的作用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年
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本文編號：
2377675
