【摘要】：目的：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一種最常見(jiàn)的大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤,由于基因表達(dá)的多樣性,使其在治療反應(yīng)及預(yù)后等方面存在顯著差異。粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)是另一種較為常見(jiàn)的B細(xì)胞淋巴瘤,在形態(tài)學(xué)上按照腫瘤組織內(nèi)大細(xì)胞數(shù)量的多少及分布方式的不同,可分為MALT淋巴瘤無(wú)大細(xì)胞轉(zhuǎn)化.MALT淋巴瘤伴有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化及DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分三種類(lèi)型。由于在形態(tài)學(xué)上缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),使其難以準(zhǔn)確區(qū)分。并且,目前對(duì)MALT淋巴瘤無(wú)大細(xì)胞轉(zhuǎn)化與MALT淋巴瘤伴有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化這兩種類(lèi)型的預(yù)后差異也不十分清楚。本課題將分別研究DLBCL及MALT淋巴瘤這兩種常見(jiàn)的B細(xì)胞淋巴瘤中基因異常改變的狀態(tài),尋找DLBCL有效的分子預(yù)后標(biāo)志物,為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)；尋找有助于鑒別不同類(lèi)型MALT淋巴瘤的分子標(biāo)志物,并分析其預(yù)后意義,旨在合理指導(dǎo)臨床治療。方法：第一部分：采用高通量多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)技術(shù)檢測(cè)81例DLBCL中MYD88 L265P突變、CDKN2A、CDKN2B及p53基因缺失、BCL2及MDM2基因擴(kuò)增狀態(tài)；采用熒光原位雜交(FISH)與免疫組化(IHC)技術(shù)檢測(cè)293例DLBCL中C-MYC基因易位狀態(tài)及C-MYC蛋白表達(dá)水平,分析兩者的相關(guān)性,并對(duì)其中116例臨床、病理及隨訪資料完整者進(jìn)行生存分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析各基因異常改變與臨床病理參數(shù)間的關(guān)系,分析各臨床病理因素與預(yù)后的相關(guān)性。第二部分：采用FISH及IHC技術(shù),研究20例伴有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化與42例無(wú)大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的MALT淋巴瘤及7例DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分的病例中C-MYC基因易位狀態(tài)及C-MYC蛋白表達(dá)水平,分析它們?cè)贛ALT淋巴瘤大細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中的作用及預(yù)后價(jià)值。結(jié)果：第一部分：1、MLPA實(shí)驗(yàn)組中,MYD88 L265P突變率為19.8%,CDKN2A、 CDKN2B與p53基因缺失率分別為21.0%、14.8%與16.0%,BCL2與MDM2基因擴(kuò)增率均為16.0%,且BCL2基因擴(kuò)增多見(jiàn)于Ann Arbor分期Ⅰ-Ⅱ期者(P=0.027),p53基因缺失多見(jiàn)于年齡大者(P=0.001),MDM2基因擴(kuò)增多見(jiàn)于生發(fā)中心B細(xì)胞(GCB)亞型者(P=0.007)。單因素分析顯示,MYD88 L265P突變者總體生存率及無(wú)進(jìn)展生存率低(P=0.035及P=0.004),BCL2基因擴(kuò)增者總體生存率及無(wú)進(jìn)展生存率高(P=0.011及P=0.026)；在利妥昔單抗治療組中,MYD88 L265P突變型者的總體生存期及無(wú)進(jìn)展生存期短(P=0.032及P=0.003)；在非生發(fā)中心B細(xì)胞(non-GCB)亞型組中,MYD88 L265P突變型組的無(wú)進(jìn)展生存率低(P=0.018),BCL2基因擴(kuò)增者的總體生存期及無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)(均為P=0.007)。多因素分析顯示,MYD88 L265P突變是影響DLBCL預(yù)后及復(fù)發(fā)和(或)進(jìn)展的獨(dú)立因子(分別為HR=2.498,95%CI:1.128-5.533, P=0.024;HR=2.578,95%CI:1.303-5.102, P=0.007)。2、293例DLBCL中,10.2%發(fā)生了C-MYC基因易位,22.9%C-MYC蛋白陽(yáng)性表達(dá),且C-MYC基因易位多見(jiàn)于GCB亞型者。單因素分析顯示,C-MYC蛋白陽(yáng)性者總體生存率低(P=0.010)；在GCB亞型組中,C-MYC蛋白陽(yáng)性者的總體生存率低(P=0.005)；在利妥昔單抗治療組及non-GCB亞型組中,C-MYC基因易位者總體生存率低(分別為P=0.046及P=0.022)。多因素分析顯示C-MYC蛋白陽(yáng)性者總體生存時(shí)間短,是影響DLBCL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.995,95%CI：1.032-3.854,P=0.040)。3、整合所有數(shù)據(jù)資料的81例DLBCL的Cox多因素回歸模型分析表明,IPI、血清LDH水平、治療方案及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵狀態(tài)是影響DLBCL總體生存率及無(wú)進(jìn)展生存率的獨(dú)立因素,而MYD88 L265P突變是影響DLBCL復(fù)發(fā)和(或)進(jìn)展的獨(dú)立指標(biāo)(HR=2.578,95%CI:1.303-5.102, P=0.007)。第二部分：伴有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的MALT淋巴瘤多發(fā)生于胃外或胃腸道外。C-MYC蛋白在MALT淋巴瘤伴有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化組中的陽(yáng)性率為75%,顯著高于無(wú)大細(xì)胞轉(zhuǎn)化組(35.7%,P=0.004),且C-MYC蛋白陽(yáng)性者多見(jiàn)于胃外MALT淋巴瘤(P=0.001)。62例MALT淋巴瘤均未發(fā)生C-MYC基因易位,僅1例DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分者伴有C-MYC基因易位。單因素分析顯示,C-MYC蛋白表達(dá)水平、IPI、Ann Arbor分期、血清LDH水平與MALT淋巴瘤總體生存率有關(guān)。多因素分析則表明,C-MYC蛋白≥20%是MALT預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：DLBCL中發(fā)生了多種基因的異常改變。MYD88 L265P突變是影響DLBCL復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能將成為DLBCL新的治療靶點(diǎn)。C-MYC蛋白在MALT淋巴瘤伴大細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,C-MYC蛋白陽(yáng)性是MALT淋巴瘤預(yù)后不良的獨(dú)立因素。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R733.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 魏素菊;張凱;;C-myc蛋白結(jié)構(gòu)、功能及對(duì)腫瘤細(xì)胞調(diào)控作用[J];河北醫(yī)藥;2009年21期

2 嚴(yán)峰;;Bcl-6、P53蛋白、c-myc基因易位檢測(cè)在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的臨床意義[J];中國(guó)臨床醫(yī)學(xué);2011年02期

3 劉敏娟;段程穎;王瑋;闞慧娟;孫健;王挺;李紅;陳瑛;;多重連接依賴(lài)的探針擴(kuò)增(MLPA)技術(shù)在自然流產(chǎn)樣本檢測(cè)中的應(yīng)用[J];復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2013年01期

4 陳家軍;孫宗全;董念國(guó);蘇剛;劉超;劉金平;鄧勇志;;RNA干擾抑制MyD88表達(dá)對(duì)小鼠骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞生物學(xué)活性的影響[J];細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志;2007年03期

5 陸靜濤;岑嶺;周民;;P53異常在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)后價(jià)值[J];中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志;2012年01期

6 江煒;李甘地;李雷;唐源;何艷梅;;黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤及其轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性[J];中華病理學(xué)雜志;2007年11期

7 Francesco Mariani;Paola Sena;Luca Roncucci;;Inflammatory pathways in the early steps of colorectal cancer development[J];World Journal of Gastroenterology;2014年29期

8 Kenji Okumura;Masahiko Ikebe;Tatsuro Shimokama;Morishige Takeshita;Nao Kinjo;Keishi Sugimachi;Hidefumi Higashi;;An unusual enteropathy-associated T-cell lymphoma with MYC translocation arising in a Japanese patient:A case report[J];World Journal of Gastroenterology;2012年19期

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本文編號(hào)：2373734