【摘要】：背景和目的肝細(xì)胞癌(HCC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,每年大約有75萬(wàn)的新發(fā)病例及接近70萬(wàn)的死亡病例。雖然手術(shù)切除是治療肝癌的最佳治療方案,但是很多的肝癌患者初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移,而失去了根治的機(jī)會(huì),即使是行根治性切除術(shù),其術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然很高。肝癌的轉(zhuǎn)移與切除術(shù)后的復(fù)發(fā)仍是決定預(yù)后的主要障礙,因此,對(duì)肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的研究一直是肝癌研究關(guān)注的重點(diǎn)。肝癌的侵襲與轉(zhuǎn)移是一個(gè)涉及多種因子的參與十分復(fù)雜的過(guò)程。肝癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的能力主要是由其基因型決定,促癌基因的激活與抑癌基因的失活均可導(dǎo)致肝癌細(xì)胞向侵襲轉(zhuǎn)移表型轉(zhuǎn)化。腫瘤蛋白p53誘導(dǎo)核蛋白1(TP53INP1)定位于人染色體8q22,具有5個(gè)外顯子和超過(guò)2萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)。TP53INP1在壓力因素誘導(dǎo)下或在應(yīng)激因子作用下會(huì)在組織中大量表達(dá),其編碼兩種蛋白異構(gòu)體,分別為TP53INP1α和TP53INP1β。研究發(fā)現(xiàn),在非惡性胰腺病變中,存在TP53INP1表達(dá)；但在原發(fā)性胰腺導(dǎo)管腺癌和轉(zhuǎn)移性腫瘤中,TP53INP1的表達(dá)明顯減少或者缺失。與之一致,TP53INP1的表達(dá)隨著胃癌的進(jìn)展而顯著降低,表明TP53INP1與胃癌的侵襲性病理表型顯著相關(guān),并與胃癌細(xì)胞凋亡相關(guān)。Ito Y等對(duì)81例乳腺癌及癌旁正常肝組織行免疫組化檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常乳腺組織中可觀察到TP53INP1的表達(dá)。81例乳腺癌中,45例(55.6%)TP53INP1表達(dá)下降。Weng W等發(fā)現(xiàn)36例食管癌中,10例TP53INP1表達(dá)下調(diào)。結(jié)腸癌組織中TP53INP1的表達(dá)也明顯降低。這些觀察結(jié)果表明,TP53INP1表達(dá)降低可能是腫瘤進(jìn)展的一般特征。另有研究表明,在正常胰腺TP53INP1缺失的動(dòng)物,以及胰腺癌小鼠模型中胰腺上皮內(nèi)瘤樣病變時(shí),富含半胱氨酸的酸性蛋白(SPARC)基因的表達(dá)上調(diào)。而TP53INP1轉(zhuǎn)錄能夠阻止SPARC基因的表達(dá),在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞中沉默TP53INP1后可增加細(xì)胞遷移。這提示TP53INP1能夠抑制腫瘤細(xì)胞遷移。但是近期研究發(fā)現(xiàn),TP53INP1在少數(shù)腫瘤組織中為高表達(dá)。Ito Y等發(fā)現(xiàn)38例甲狀腺未分化癌中,有36例(94.7%)高表達(dá)TP53INP1。Giusiano S等使用炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6治療后,前列腺癌細(xì)胞中TP53INP1表達(dá)增強(qiáng)。這提示TP53INP1過(guò)度表達(dá)可能參與炎癥介導(dǎo)的前列腺癌。在這種情況下,TP53INP1的過(guò)表達(dá)實(shí)際上增強(qiáng)了其致癌作用,這與之在許多其它腫瘤中的抑癌特性相互矛盾。TP53INP1是否作為抑癌基因亦或促癌基因可能與組織類型或者腫瘤微環(huán)境相關(guān)。關(guān)于TP53INP1在原發(fā)性肝癌中的表達(dá)情況,其表達(dá)與臨床病理特征及生存預(yù)后的關(guān)系,筆者進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索,暫未檢索到公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文章。本實(shí)驗(yàn)從臨床標(biāo)本、TP53INP1過(guò)表達(dá)慢病毒細(xì)胞轉(zhuǎn)染以及裸鼠原位移植瘤模型等幾個(gè)方面入手進(jìn)行研究,在組織水平、細(xì)胞水平以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中探討了TP53INP1對(duì)肝癌發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的影響。細(xì)胞凋亡、自噬與腫瘤的關(guān)系十分密切,二者之間能夠發(fā)生相互作用,從而對(duì)腫瘤的發(fā)展產(chǎn)生復(fù)雜的影響。有研究表明,在人骨肉瘤U20S細(xì)胞中,TP53INP1通過(guò)與ATG8家族蛋白相互作用,誘導(dǎo)自噬過(guò)程,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。但在肝細(xì)胞癌中,TP53INP1能否通過(guò)此種途徑促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡目前尚未可知,本文將加以研究探討。材料和方法1.檢測(cè)TP53INP1在癌旁正常組織和肝癌組織中的表達(dá)：收集南方醫(yī)院肝膽外科手術(shù)室保存的65例肝癌患者的組織標(biāo)本。每例患者分別取肝癌組織及癌旁正常肝組織(5cm)標(biāo)本,運(yùn)用實(shí)時(shí)定量PCR、western跡實(shí)驗(yàn)、免疫組化法檢測(cè)TP53INP1在肝癌組織的表達(dá)情況,及其與臨床病理參數(shù)(年齡、性別、有無(wú)肝炎感染、血清AFP水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、病理分化程度、肝硬化、AJCC分期、有無(wú)血管浸潤(rùn)、有無(wú)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移)以及預(yù)后的關(guān)系。2.TP53INP1在正常肝細(xì)胞株及肝癌細(xì)胞株中的表達(dá)：收集人正常肝細(xì)胞株HL7702,人肝癌細(xì)胞株Huh-7、SMMC7721、HepG2,應(yīng)用qRT-PCR方法檢測(cè)TP53INP1在不同細(xì)胞株中的表達(dá)情況。3.構(gòu)建TP53INP1-慢病毒載體并包裝慢病毒：用人cDNA作模板擴(kuò)增TP53INP1目的基因,經(jīng)酶切連接構(gòu)建慢病毒重組質(zhì)粒(PLVX-MCMV-ZSGREEN-PURO-TP53INP1,PLVX-MCMV-ZSGREEN-PURO為陰性對(duì)照),酶切驗(yàn)證并測(cè)序。Lipo2000轉(zhuǎn)染重組質(zhì)粒及包裝質(zhì)粒(pHelper1.0、 pHelper 2.0)至293T細(xì)胞,包裝慢病毒。4.建立TP53INP1穩(wěn)定過(guò)表達(dá)細(xì)胞株：用包裝的慢病毒感染HepG2細(xì)胞,Puromycin培養(yǎng)基篩選,qPCR檢查和熒光觀察進(jìn)行驗(yàn)證。5. TP53INP1對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響：MTS法檢測(cè)肝癌細(xì)胞穩(wěn)定過(guò)表達(dá)TP53INP1對(duì)細(xì)胞的增長(zhǎng)速度的影響。6. TP53INP1對(duì)肝癌細(xì)胞周期的影響：流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)過(guò)表達(dá)TP53INP1細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周期的影響。7.TP53INP1對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的影響：Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)過(guò)表達(dá)TP53INP1細(xì)胞對(duì)侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響。8.TP53INP1對(duì)細(xì)胞凋亡的影響：流式細(xì)胞技術(shù)分析凋亡細(xì)胞比例,探討細(xì)胞過(guò)表達(dá)TP53INP1對(duì)細(xì)胞凋亡影響。9.建立裸鼠移植瘤模型：小鼠購(gòu)進(jìn)后,正常飼養(yǎng)觀察一周,在每只小鼠腹部右側(cè)接種細(xì)胞懸液,接種后正常飼養(yǎng),每隔一到二天測(cè)量一次腫瘤的大小,繪制成腫瘤增長(zhǎng)曲線。10.TP53INP1影響自噬：采用自噬相關(guān)蛋白Western blot檢測(cè)以及透視電鏡觀察過(guò)表達(dá)TP53INP1細(xì)胞對(duì)細(xì)胞自噬的影響。11.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料用χ±SD描述,配對(duì)t檢驗(yàn)用于比較肝癌和癌旁正常肝組織。細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移采用單因素方差分析(one-way ANOVA);裸鼠腫瘤體積的比較采用組間多重比較LSD法；采用Kaplan-Meire和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析。以P0.05為差異具有顯著性。結(jié)果1.肝癌組織中TP53INP1的表達(dá)情況及其與臨床病理參數(shù)、預(yù)后的關(guān)系：(1)TP53INP 1在肝癌組織中的表達(dá)情況實(shí)時(shí)熒光定量PCR的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,TP53INP1在肝癌組織的表達(dá)量為0.4103±0.03674,癌旁正常肝組織中的表達(dá)量0.6851±0.05825,兩者相比,差異具有顯著性(p=0.0001)。隨機(jī)選取不同分化程度的肝癌患者組織標(biāo)本,分組行Western Blot實(shí)驗(yàn),β-actin作為內(nèi)參,結(jié)果表明,TP53INP1在高分化、中分化及低分化等不同分化程度肝癌組織中的表達(dá)均較癌旁正常肝組織低,差異具有顯著性。免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,]TP53INP1在肝癌組織和癌旁正常肝組織的細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中均有表達(dá),細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)強(qiáng)于細(xì)胞核。65例肝癌組織標(biāo)本中TP53INP1蛋白表達(dá)陽(yáng)性為30例,TP53INP1蛋白表達(dá)陰性為35例；癌旁正常肝組織中TP53INP1蛋白表達(dá)陽(yáng)性為60例,陰性僅5例,差異具有顯著性(P=0.000)。(2)TP53INP1的表達(dá)與AJCC分期(P=0.014)、血管浸潤(rùn)(P=0.024)存在顯著差異,而與年齡、性別、有無(wú)肝炎感染、血清AFP水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、病理分化程度、肝硬化、有無(wú)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等參數(shù)無(wú)顯著性差異(P0.05)。(3)單因素分析中,病理分化程度(RFS:P=0.003, HR95%CI=0.521(0.338-0.801);OS:P=0.002,HR95%CI=0.432(0.251-0.744))、AJCC 分期(RFS:P=0.045,HR 95%CI=2.224(1.016-4.869);OS:P=0.020,HR 95%CI=2.943 (1.182-7.327))、血管浸潤(rùn)(RFS:P= 0.004,HR95%CI=3.004(1.416-6.373);OS:P=0.001,HR95%CI=4.275(1.848-9.889))和TP53INP1表達(dá)水平(RFS:P=0.005,HR 95%CI= 2.604(1.345-5.039);OS:P=0.005,HR95%CI=3.403(1.436-8.063))是RFS和OS相關(guān)的重要因素。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)多因素分析中,血管浸潤(rùn)(RFS:P= 0.034,HR 95%CI=2.310(1.065-5.012);OS:P=0.021,HR 95%CI=2.841(1.172-6.884))和TP53INP1(RFS:P=0.017,HR 95%CI= 2.284(1.157-4.511); OS:P=0.032,HR 95%CI=2.680(1.087-6.608)表達(dá)水平是影響肝癌患者DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。且TP53INP1表達(dá)水平越低,預(yù)后越差。2.TP53INP1在正常肝細(xì)胞株及肝癌細(xì)胞株中的表達(dá)：qPCR證實(shí)在HL7702、Huh-7、SMMC7721、HepG2四種細(xì)胞株中,人正常肝細(xì)胞株HL7702較肝癌細(xì)胞株表達(dá)量最高：肝癌細(xì)胞株中,Huh7細(xì)胞株表達(dá)量最高,HepG2細(xì)胞株TP53INP1表達(dá)量最低。3.構(gòu)建TP53INP1-慢病毒載體并包裝慢病毒：慢病毒重組載體經(jīng)酶切電泳及測(cè)序分析,證明過(guò)表達(dá)TP53INP1載體成功構(gòu)建。包裝的慢病毒通過(guò)GFP進(jìn)行病毒滴度測(cè)定。4.成功建立TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株：包裝好的慢病毒感染后的肝癌細(xì)胞經(jīng)Puromycin培養(yǎng)基篩選,通過(guò)qPCR檢測(cè)結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染TP53INP1過(guò)表達(dá)慢病毒的穩(wěn)定細(xì)胞株目的基因的表達(dá)水平顯著高于陰性對(duì)照組和空白對(duì)照組。通過(guò)熒光顯微鏡觀察也證實(shí),獲得穩(wěn)定的細(xì)胞株能夠穩(wěn)定表達(dá)GFP。證實(shí)已成功獲得穩(wěn)定細(xì)胞株,選擇TP53INP1表達(dá)最低的細(xì)胞株進(jìn)行下一步研究。5. TP53INP1抑制肝癌細(xì)胞增殖：MTS分別檢TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株和對(duì)照細(xì)胞株培養(yǎng)24h、48h、72h后的細(xì)胞活力。實(shí)驗(yàn)證實(shí)TP53INP1過(guò)表達(dá)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)(第2,3,4天,P0.05),細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)后TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株與其對(duì)照細(xì)胞株增殖能力有顯著性差異。6. TP53INP1延長(zhǎng)肝癌細(xì)胞周期：流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)顯示,TP53INP1過(guò)表達(dá)HepG2穩(wěn)定細(xì)胞株處于G1期的細(xì)胞數(shù)明顯比對(duì)照細(xì)胞株多,表明過(guò)表達(dá)TP53INP1可延長(zhǎng)HepG2細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期,進(jìn)而延長(zhǎng)細(xì)胞周期。7.TP53INP1抑制肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移：Transwell實(shí)驗(yàn)顯示,TP53INP1過(guò)表達(dá)的細(xì)胞株穿過(guò)小室的細(xì)胞比空白組和陰性對(duì)照組明顯減少(P0.01,6次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)),表明TP53INP1抑制細(xì)胞侵襲。8.TP53INP1促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡：流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)顯示,TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株早期凋亡細(xì)胞(LR)及晚期凋亡細(xì)胞(UR)均較對(duì)照組凋亡細(xì)胞多。TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株的總細(xì)胞凋亡率(UR+LR)也明顯高于空白組和陰性對(duì)照組。9. TP53INP1過(guò)表達(dá)抑制裸鼠腫瘤生長(zhǎng)：裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)顯示,TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株形成的腫瘤最小,陰性對(duì)照組次之,空白組最大,說(shuō)明過(guò)表達(dá)TP53INP1對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)有明顯抑制作用。10.TP53INP1促進(jìn)細(xì)胞自噬：Western blot檢測(cè)顯示在TP53INP1過(guò)表達(dá)HepG2細(xì)胞株中beclinl和LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)量明顯較對(duì)照細(xì)胞株多,表明TP53INP1過(guò)表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞自噬。透視電鏡顯示TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株細(xì)胞核固縮,細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)雙層膜自噬體及溶酶體,線粒體嵴疏松溶解,核糖體顆粒模糊分布紊亂。對(duì)照細(xì)胞株染色質(zhì)松散,核膜清晰,核仁明顯,線粒體排列整齊。TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株有明顯的自噬體和溶酶體,促進(jìn)細(xì)胞自噬性凋亡。結(jié)論1.免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)表明TP53INP1在肝臟細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中均有表達(dá),其表達(dá)主要位于細(xì)胞質(zhì)。TP53INP1表達(dá)水平與AJCC分期及血管浸潤(rùn)密切相關(guān),與其他病理參數(shù)無(wú)關(guān)。通過(guò)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例分析發(fā)現(xiàn),TP53INP1是影響肝癌RFS以及OS的獨(dú)立預(yù)后因素。2.實(shí)時(shí)熒光定量PCR從nRNA水平、免疫蛋白印跡及免疫組化實(shí)驗(yàn)從蛋白表達(dá)水平檢測(cè)顯示TP53INP1表達(dá)在肝癌和癌旁正常肝組織之間存在差異,TP53INP1在癌旁正常肝組織中高表達(dá),肝癌細(xì)胞中低表達(dá),提示其可能在肝癌發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮抑癌作用。3.使用慢病毒載體成功構(gòu)建TP53INP1過(guò)表達(dá)細(xì)胞株后,通過(guò)細(xì)胞增殖、細(xì)胞侵襲、細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡檢測(cè)等體外細(xì)胞學(xué)功能實(shí)驗(yàn),證實(shí)TP53INP1抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)及侵襲,延長(zhǎng)細(xì)胞周期,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。4.HepG2細(xì)胞過(guò)表達(dá)TP53INP1后,裸鼠背側(cè)皮下移植成瘤生長(zhǎng)緩慢、瘤塊變小,提示TP53INP1抑制裸鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),說(shuō)明TP53INP1負(fù)向調(diào)控肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。5.TP53INP1通過(guò)參與自噬過(guò)程,促進(jìn)自噬性凋亡。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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7 陳鐘杰;;螺旋CT診斷原發(fā)型肝細(xì)胞癌28例[A];2008年浙江省放射學(xué)年會(huì)論文匯編[C];2008年

8 賈克東;;肝細(xì)胞癌的診斷進(jìn)展及治療現(xiàn)狀[A];全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病新進(jìn)展講習(xí)班、江西省第二次中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2010年

9 李秋萍;龍順欽;楊小兵;鄧宏;蔡姣芝;潘宗奇;河文峰;周宇姝;歐陽(yáng)育樹(shù);廖桂雅;吳萬(wàn)垠;;癌服靈治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究[A];2012·中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會(huì)第三次會(huì)議論文集[C];2012年

10 朱明華;祝峙;劉曉紅;林靜;曲建慧;陳穎;曹曉哲;王力;倪燦榮;;乙型肝炎病毒感染與肝細(xì)胞癌發(fā)生關(guān)系的分子病理學(xué)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2009年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2009年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)主任委員 秦叔逵;治療肝細(xì)胞癌 別只盯著靶向藥[N];健康報(bào);2013年

2 記者 王丹 管九蘋;肝細(xì)胞癌標(biāo)志物研究獲新進(jìn)展[N];健康報(bào);2013年

3 吳一福;四軍醫(yī)大唐都醫(yī)院發(fā)現(xiàn)硒蛋白P與肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

4 黎彬;肝癌研究重要進(jìn)展——預(yù)測(cè)肝癌轉(zhuǎn)移成為可能[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

5 錢文彩;α2δ1陽(yáng)性細(xì)胞為新的肝細(xì)胞癌干細(xì)胞[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2013年

6 新美;基礎(chǔ)研究進(jìn)展推動(dòng)肝臟病學(xué)進(jìn)步[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

7 周金蓮;MIB-1和bcl-2表達(dá)預(yù)測(cè)肝癌發(fā)生[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

8 張金山;要靈活運(yùn)用影像學(xué)提供的方法和手段[N];中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2001年

9 李杰;不能手術(shù)切除肝細(xì)胞癌的治療[N];科技日?qǐng)?bào);2006年

10 ;修復(fù)肝細(xì)胞 改善肝功能[N];人民日?qǐng)?bào)海外版;2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 白蘭;乙肝病毒捕獲細(xì)胞因子和信號(hào)級(jí)聯(lián)以逃避宿主免疫并維持持續(xù)感染[D];武漢大學(xué);2014年

2 何洪衛(wèi);肝細(xì)胞癌內(nèi)γδT細(xì)胞浸潤(rùn)減少及功能缺陷的機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 蔡曉燕;淋巴細(xì)胞在肝細(xì)胞癌和癌旁組織中的差異性表達(dá)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 向?qū)?細(xì)胞周期因子FoxM1促進(jìn)肝臟再殖的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 康富標(biāo);共刺激分子B7-H3在肝細(xì)胞癌的表達(dá)及相關(guān)機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

6 楊純;Gankyrin正反饋調(diào)控Nrf2在肝細(xì)胞癌中發(fā)揮抗氧化作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 陳媛媛;BTG2與肝細(xì)胞癌放療敏感性的相關(guān)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 高霞;PNPLA3基因單核苷酸多態(tài)性及基因表達(dá)與乙肝病毒感染易感性及乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌的關(guān)聯(lián)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

9 彭晨星;microRNA結(jié)合位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性對(duì)肝細(xì)胞癌預(yù)后影響的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

10 田偉;γδT細(xì)胞免疫治療肝細(xì)胞癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳中博;咖啡攝入與肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張華鵬;核受體輔激活蛋白5在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[D];鄭州大學(xué);2015年

3 郭慧敏;血清sCD25測(cè)定在肝細(xì)胞癌診斷中的意義[D];鄭州大學(xué);2015年

4 凌青霞;雙氧化酶1（Duox1）在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)調(diào)控及作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 李會(huì)芬;血清Talin-1在肝細(xì)胞癌診斷中的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

6 趙占學(xué);ILK與TNFAIP8在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及相互關(guān)系[D];青海大學(xué);2016年

7 邢時(shí)龍;2型糖尿病與乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌的相關(guān)性研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

8 韋義;TRPV3在肝臟腫瘤中的表達(dá)及其與肝癌發(fā)展關(guān)系的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

9 劉菁;旋毛蟲ES抗原誘導(dǎo)DC對(duì)肝細(xì)胞癌預(yù)防性作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2016年

10 熊淑晨;HULC在肝細(xì)胞癌中表達(dá)的病理學(xué)意義及與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用的探討[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：2352010