【摘要】：1背景及目的肺癌是全球范圍內(nèi)首位癌癥相關(guān)性死亡因素,吸煙、環(huán)境污染促進肺癌發(fā)生、發(fā)展,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占85%,總體5年生存率低于15%。研究表明：臨床高精確性篩查檢測技術(shù)的缺乏使癌前病變或早期癌癥逐漸發(fā)展為晚期腫瘤,患者因此失去手術(shù)治愈機會,5年生存率不超過4.2%。ErbB家族包括：HER1/ErbB1 (EGFR), HER2/neu/ErbB2, HER3/ErbB3和HER4/ErbB4,四者胞外區(qū)域及C端尾部結(jié)構(gòu)存在差異,但酪氨酸激酶區(qū)域存在相似性。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)由3部分結(jié)構(gòu)組成：細胞胞外配體結(jié)合域、跨膜區(qū)及細胞胞內(nèi)區(qū)(酪氨酸激酶活化區(qū)及C端尾區(qū)),是一種分子量大小為170KDa的跨膜糖蛋白,通過受體-配體結(jié)合形式同源或異源二聚化,激發(fā)胞內(nèi)酪氨酸殘基自身磷酸化,導致活化受體募集并激活下游信號轉(zhuǎn)導蛋白,如PI3K/AKT, RAS/RAF/MAPK等信號通路,最終調(diào)節(jié)細胞生長、分化、凋亡等生理活動。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIS)通過可逆競爭EGFR酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點誘導無活性產(chǎn)物生成抑制激酶活性,從而導致細胞周期停滯、細胞凋亡,抑制腫瘤生長。EGFR基因突變是NSCLC患者最常見的分子突變形式之一,其突變位點主要發(fā)生在EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū),突變位點較野生型位點與EGFR-TKIS親和力大大增加。EGFR基因突變類型主要包括：敏感突變：18外顯子719位氨基酸點突變、19外顯子缺失突變、21外顯子錯義突變；耐藥突變：20外顯子790位點插入突變,其突變比例分別為4.7%,44%,42%,9.3%。研究報道高加索裔、亞裔肺癌患者EGFR基因突變表達率分別為10-20%、50%。針對中國NSCLC患者,有報道稱EGFR基因突變見于30%非選擇NSCLC患者、50%肺腺癌患者、60%-70%非吸煙肺腺癌患者及10%肺鱗癌患者。近年來,隨著分子生物學、免疫學、基因組學、腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導研究的不斷進展,EGFR基因相關(guān)信號通路研究日趨深入,這使得EGFR-TKIS分子靶向治療地位逐年上升,取得巨大進步。IPASS、LUX-LUNG3/6、OPTIMAL及臨床meta分析等研究表明：一線EGFR-TKIS較化療方案治療晚期EGFR突變陽性NSCLC患者無進展生存(PFS)獲益明顯、有效率提高,這為吉非替尼、厄洛替尼批準進入一線肺癌適應癥奠定了基礎。在ICOGEN等臨床試驗基礎之上,2014年1 1月13日�？颂婺嵴奖晃覈称匪幬锕芾砭滞扑]用于一線治療EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者。目前肺癌EGFR-TKIS藥物有：第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,第二代：阿法替尼、Dacomitinib,第三代：AZD9291、C01686、HM61713等。其中,一代EGFR-TKIS一線治療EGFR基因敏感突變肺癌患者PFS獲益可,但仍有部分患者PFS獲益差,因此本文將針對EGFR基因敏感突變NSCLC患者,就三種一代EGFR-TKIS進行一線療效比較。2方法(1)按入組標準回顧性隨訪95例EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者(19外顯子缺失突變vs 21外顯子L858R錯義突變),分別一線接受吉非替尼0.25mg 1次/日(33例)、厄洛替尼0.15mg 1次/日(32例)或�？颂婺�125mg 3次/日(30例)治療,直至患者病情進展或出現(xiàn)不可耐受藥物不良反應。(2)在2013年11月1日-2013年12月30日期間,對21例就診于南方醫(yī)院門診的肺癌患者行外周血EGFR基因檢測(患者既往未接受化療、放療及生物治療等方案,有可確診病理組織標本或已明確EGFR基因突變狀況)(3)采用R*C表資料的χ2檢驗比較三種EGFR-TKIS間客觀緩解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)差異。采用Kaplan-Meier (Log-rank)法分析比較各亞組間無進展生存(progress free survival, PFS)差異,Cox回歸分析各因素對PFS預后影響。P0.05表示存在統(tǒng)計學差異。3結(jié)果(1)三組接受EGFR-TKIS治療的患者ORR、DCR分別為63.3%vs 71.9%vs 60.0%,P=0.600：90.9%vs 93.8%vs 93.3%,P=0.894；中位PFS分別為346天vs 390天vs 386天,P=0.497,其中Cox回歸分析提示患者腫瘤分化程度獨立預后患者PFS。(2) EGFR外顯子19 vs 21敏感突變患者中位PFS獲益未見明顯統(tǒng)計學差異,且EGFR外顯子19敏感突變較外顯子21敏感突變患者藥物獲益趨勢大(472天vs 328天,P=0.116)。(3)以腫瘤組織結(jié)果為標準,外周血EGFR檢測靈敏度為70%(7/10例),特異度為90.9%(10/11例),兩者一致性為81.0%(17/21例)。4結(jié)論吉非替尼、厄洛替尼、�？颂婺嵋痪�治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者療效相當。無論19號外顯子缺失突變還是21號外顯子的L858R錯義突變均可以從EGFR-TKIS治療中獲益。1背景及目的根據(jù)2013年中國肺癌高峰會議報道,從20世紀80年代至今,我國肺癌死亡率持續(xù)增高(465%),預計到2025年,肺癌人群總數(shù)將在全球范圍內(nèi)位列第一晚期癌癥患者范圍包括：經(jīng)病理學新確診患者、正在積極接受抗腫瘤治療患者、腫瘤復發(fā)患者或臨終姑息治療患者。Virnig等報道大約42%肺癌患者首診時即為晚期,預后欠佳。相比于早期、局限性癌癥患者,晚期腫瘤病人遭受更大程度生理、情感、精神障礙。生理癥狀包括疼痛、呼吸困難、便秘、乏力及睡眠障礙；情感障礙包括焦慮、抑郁、悲傷、潛在失落感；精神障礙包括生存危機、存在感丟失、希望被寬恕、被家庭朋友團體及宗教孤立。既往研究報道焦慮常見于癌癥患者,抑郁癥晚期癌癥患者發(fā)病率可能更高,降低患者治療依從性、生存欲望、生活質(zhì)量、甚至增加疾病死亡率、削弱社會家庭價值、大大加重經(jīng)濟負擔。除此之外,有研究報道約60%以上癌癥患者家屬生活受到影響、25%癌癥患者家屬存在功能異常�；颊呒覍佥^其他慢性病家屬經(jīng)歷更差生理、心理、社會功能障礙。這主要歸因于照顧壓力因素的作用：癌癥患者家屬不僅要護理患者日常生活(吃飯、睡眠、適宜運動等),與此同時需要結(jié)合患者本人意愿、家庭信仰、家庭經(jīng)濟支付能力等方面綜合參與患者診療決策過程,其中生理、心理、情感、外壓等多種因素共同促進護理家屬產(chǎn)生各種不愉快感。研究報道肺癌患者與其照顧家屬間抑郁相互影響,存在明顯相關(guān)性,年老、女性、有宗教信仰、接受根治術(shù)肺癌患者抑郁發(fā)病率更高,患者配偶壓力水平可能高于患者水平。以EGFR為靶點的分子靶向藥物治療EGFR基因敏感突變肺癌患者腫瘤緩解率高,毒性反應可耐受。一線含鉑雙藥化療方案使EGFR野生型NSCLC患者獲益,與此同時因其消化道毒性、骨髓毒性、肝腎毒性、脫發(fā)、化療腦等不良反應降低患者生活質(zhì)量(quality of life, QOL)。早期研究發(fā)現(xiàn)患者抑郁、焦慮與QOL存在相關(guān)性,抑郁癥對患者OS、治療依從性具有獨立預后意義,且患者QOL與生存正相關(guān)。因此接受化療可能加重患者焦慮、抑郁狀況。文獻報道, CBI (cognitive behavior intervention. CBI)干預癌癥患者治療模式改善患者焦慮抑郁癥狀、增加社會支持感、自我效能感以及提高QOL。CBI干預是在心理學、行為科學、教育學理論指導下對癌癥患者進行社會理論、自我效能、成人理論、壓力應對等理論教育學習從而緩解患者癥狀、培養(yǎng)患者解決問題的能力(想法、信念、態(tài)度、技能)。CBI從認知、行為、教育三個方面進行干預提高患者處理策略問題：認知干預用于鑒定、修飾患者負面思想、信念、期望,具體如：認知重建、問題思考、構(gòu)想引導、意義鑒定；行為干預目的在于避免錯誤行為,幫助患者增加適應性行為訓練,學習行為建立于獎賞責罰課程：精神教育干預可有效緩解癌癥患者生理、情感癥狀。因此,CBI干預晚期肺癌患者及照顧家屬綜合治療模式將如何影響一線化療晚期肺癌患者焦慮、抑郁狀況,本文將就此課題進行相關(guān)報道。2方法2.1嚴格按入組標準依次納入100例晚期肺癌患者,隨機將一線化療患者(ⅢB期或Ⅳ期)均分為4組：第1組予CBI干預治療晚期肺癌化療患者及家屬(住院時患者的主要照顧承擔者),第2組予CBI干預晚期肺癌化療患者,第3組予CBI干預患者家屬,第4組為無CBI干預組,干預時間持續(xù)4周,分別采用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale、抑郁自評量表(self-rating depression scale, SDS)進行CBI干預治療前后SAS差值、SDS差值計算。2.2 4組患者干預前后SAS差值(SAS1-SAS2)、SDS差值(SDS1-SDS2)分別采用完全隨機設計資料方差分析(計量資料),計數(shù)資料采用卡方檢驗。3結(jié)果3.1晚期肺癌一線化療患者焦慮、抑郁發(fā)病率分別為56%、57%,家屬焦慮、抑郁發(fā)生率為25%、18%,其中女性、青年、PS 2分、吸煙指數(shù)≥400、有并發(fā)癥及睡眠障礙患者更易發(fā)生焦慮,女性、青年、PS 2分、有并發(fā)癥及睡眠障礙患者更易發(fā)生抑郁,女性、青年伴睡眠障礙者家屬焦慮更突出,女性、青年家屬抑郁更突出。3.2 CBI干預后各組患者焦慮、抑郁差值均有明顯統(tǒng)計學意義(P0.05),亞組分析提示第1組焦慮、抑郁差值下降均明顯高于其他3組(P0.05),第2、3組間焦慮或抑郁差值未見明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。4結(jié)論CBI干預一線化療晚期肺癌患者及家屬治療模式明顯改善晚期肺癌患者焦慮及抑郁狀況。
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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本文編號：2348353