【摘要】：1研究背景和目的世界范圍內(nèi),食管癌死亡人數(shù)位居惡性腫瘤第六位;在我國(guó),食管癌是第四位癌癥死亡原因;我國(guó)是食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家,全世界每年一半以上的新發(fā)和死亡患者均發(fā)生在中國(guó)。食管癌預(yù)后較差,5年生存率僅20%左右。雖然各種治療方式進(jìn)展迅速,但食管癌生存率多年來(lái)一直處于較低水平。早期食管癌預(yù)后很好,但臨床上90%以上患者確診時(shí)已是中晚期。中晚期食管癌生存狀況普遍較差,但仍有部分患者可以長(zhǎng)期生存十年以上,有些可達(dá)三十年以上。如何找出影響患者生存期的原因、提高患者生存率是每位癌癥研究工作者的使命,也是眾多研究者關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題之一。本研究在大樣本量流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)之上進(jìn)行大規(guī)模生存期隨訪,試圖通過(guò)生存分析找出生存期的影響因素,為臨床食管癌防治提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。食管癌極強(qiáng)的地域性分布差異和顯著的家族聚集現(xiàn)象提示環(huán)境和遺傳因素均在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用。有研究提示免疫防御機(jī)制在食管癌變過(guò)程中可能起到重要的作用;而人類(lèi)的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)是與自身免疫密切相關(guān)的重要區(qū)域;本研究組前期的中國(guó)人食管鱗癌全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study,GWAS)共計(jì)發(fā)現(xiàn)了10個(gè)食管鱗癌易感單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)和8個(gè)相關(guān)易感基因;本研究組前期揭示了3個(gè)MHC區(qū)域的SNP和食管鱗癌相關(guān),但未進(jìn)行另外獨(dú)立樣本的驗(yàn)證。本研究是在前期基礎(chǔ)之上,為了評(píng)估免疫因素對(duì)食管癌發(fā)病的影響,進(jìn)一步擴(kuò)大了樣本量,進(jìn)行了MHC區(qū)域的食管癌GWAS研究,即經(jīng)GWAS研究篩選出在MHC區(qū)域與食管鱗癌發(fā)病可能有關(guān)的SNP位點(diǎn),并對(duì)這些SNP位點(diǎn)在另外獨(dú)立的樣本進(jìn)行Taq Man驗(yàn)證,進(jìn)而確定在MHC區(qū)域與食管鱗癌高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的SNP位點(diǎn)。2材料及方法2.1食管癌大樣本生存分析2.1.1研究對(duì)象鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合多家醫(yī)院和科研院所進(jìn)行食管癌大規(guī)模隨訪調(diào)查,采用現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研、腫瘤登記、醫(yī)院核查和電話隨訪等方式收集患者資料。收集到40年跨度(1974-2013年)的食管癌患者資料共計(jì)61 012例,隨訪截止日期是2014年7月24日。1)研究對(duì)象的一般情況在生存期明確的61 012例患者中,男38 289例,最小年齡是15歲,最大年齡是104歲,平均年齡是59.876±9.480歲;女22 723例,最小年齡是24歲,最大年齡是99歲,平均年齡是60.548±9.513歲。2)研究對(duì)象的病理診斷在收集到患者的一般信息之后,即到各家患者診治醫(yī)院進(jìn)行臨床信息和病理資料的核對(duì),記錄下患者詳實(shí)的食管癌組織學(xué)類(lèi)型、大體類(lèi)型、浸潤(rùn)深度、分化程度、食管癌部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)、TNM分期等病理信息。2.1.2研究方法1)資料收集首先,對(duì)所有參與工作的調(diào)查員進(jìn)行嚴(yán)格培訓(xùn),做到標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一,采用問(wèn)卷調(diào)查的方式獲取患者信息,內(nèi)容主要包括患者的一般情況(姓名、性別、年齡、職業(yè)、學(xué)歷、民族、家庭詳細(xì)地址、患者或親屬聯(lián)系手機(jī)或電話號(hào)碼等),行為生活方式(吸煙史、飲酒史等),臨床特征(腫瘤家族史、患癌知情、就診日期和治療醫(yī)院等)等;其次,采用醫(yī)院病案和病理核查的方式收集患者臨床信息和病理資料,內(nèi)容包括過(guò)敏史、HP感染、組織學(xué)類(lèi)型、大體類(lèi)型、食管癌腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)寬厚、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理分級(jí)、TNM分期、治療方式和手術(shù)吻合方式等;最后,通過(guò)電話和家訪等方式對(duì)患者進(jìn)行生存期隨訪,獲得預(yù)后信息。對(duì)收集到的所有資料進(jìn)行科學(xué)整理,反復(fù)核對(duì),逐步更新。2)生存分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件;采用Kaplan-Meier法分析單因素(性別、年齡、腫瘤家族史、大體類(lèi)型、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等)對(duì)患者生存期的影響,計(jì)算Log rank P值;多因素分析則采用Cox回歸模型,將單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目納入,綜合判斷影響預(yù)后的因素,計(jì)算P值、HR值和95%CI;檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。2.2 MHC區(qū)域食管癌GWAS研究2.2.1研究對(duì)象研究對(duì)象來(lái)自本課題組食管癌GWAS的樣品,采用病例-對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。在GWAS初篩階段,使用Illumina 610芯片對(duì)1 077例食管癌患者和1 733例對(duì)照進(jìn)行基因分型,使用Illumina 660芯片對(duì)451例食管癌患者和374例對(duì)照進(jìn)行基因分型。GWAS初篩共計(jì)3 635例,其中病例組1 528例(男921例,女607例,平均年齡61±19歲);對(duì)照組2 107例(男1 052例,女1 055例,平均年齡31±15歲)。在驗(yàn)證階段采用Taq Man技術(shù)在另外獨(dú)立的2 026例患者和2 384例對(duì)照進(jìn)行驗(yàn)證。Taq Man驗(yàn)證共計(jì)4 410例,其中病例組2 026例(男1 256例,女770例,平均年齡60±9歲);對(duì)照組2 384例(男1 198例,女1 186例,平均年齡50±11歲)。病例組均經(jīng)組織病理學(xué)確診為食管鱗癌,對(duì)照組均經(jīng)上消化道內(nèi)鏡檢查顯示無(wú)早期食管癌和其它上消化道腫瘤。2.2.2研究方法1)GWAS初篩采用主成分分析(principal component analysis,PCA)的方法,排除遺傳學(xué)上偏倚度較大的人群。使用Illumina 610和660芯片對(duì)匹配的食管癌和對(duì)照組人群DNA進(jìn)行全基因組SNP掃描分析。SNP位點(diǎn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)在病例和對(duì)照組中樣本得率(call rates)95%;(2)對(duì)照組中最小等位基因頻率(minor allele frequency,MAF)1%;(3)對(duì)照組中哈迪·溫伯格平衡律檢驗(yàn)(Hardy-Weinberg equilibrium test,HWE)P10-7。按此標(biāo)準(zhǔn)排除不合格SNP后,初步篩選出在MHC區(qū)域有可能與食管鱗癌高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的SNP。2)TaqMan驗(yàn)證對(duì)初篩中篩選出的SNP位點(diǎn)進(jìn)行再次篩選,Taq Man驗(yàn)證選取SNP位點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn):(1)在病例和對(duì)照組中MAF0.05;(2)對(duì)照組中HWE P≥0.001;(3)病例和對(duì)照組中GWAS分析(Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn))P10-4。采用此標(biāo)準(zhǔn)最后鎖定和食管鱗癌高風(fēng)險(xiǎn)可能有關(guān)的SNP位點(diǎn)。采用Taq Man熒光定量基因分型技術(shù),將篩選出的MHC區(qū)域SNP位點(diǎn)在另外獨(dú)立的食管鱗癌和正常對(duì)照進(jìn)行大樣本量的驗(yàn)證。3)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)算在MHC區(qū)域檢出SNP的樣本得率、MAF和HWE。對(duì)質(zhì)控后的數(shù)據(jù)用Plink1.03軟件進(jìn)行分析;采用Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn),計(jì)算P值、OR值和95%CI,檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)取α=0.05。3結(jié)果3.1食管癌大樣本量生存分析結(jié)果3.1.1一般情況對(duì)食管癌生存期的影響女性患者生存期長(zhǎng)于男性(Log rank P=0.000);診斷年齡對(duì)食管癌患者預(yù)后有明顯影響,隨著診斷年齡的增大,患者生存期逐步縮短(Log rank P=0.000);民族對(duì)食管癌患者生存期沒(méi)有影響(Log rank P=0.268);學(xué)歷對(duì)食管癌患者生存期有明顯影響(Log rank P=0.000);職業(yè)對(duì)食管癌患者生存期有重要影響(Log rank P=0.000)。3.1.2行為生活方式對(duì)食管癌患者生存期的影響吸煙史對(duì)食管癌患者生存期有顯著影響,有吸煙史者生存期較無(wú)吸煙史者明顯縮短(Log rank P=0.000);飲酒史對(duì)食管癌患者生存期影響顯著,有飲酒史者生存期較無(wú)飲酒史者顯著縮短(Log rank P=0.000)。3.1.3高低發(fā)區(qū)對(duì)食管癌患者生存期的影響食管癌高低發(fā)區(qū)對(duì)患者生存期影響明顯,高發(fā)區(qū)患者生存期明顯長(zhǎng)于中、低發(fā)區(qū)患者(Log rank P=0.000)。3.1.4臨床特征對(duì)食管癌患者生存期的影響腫瘤家族史陽(yáng)性患者的生存期顯著長(zhǎng)于家族史陰性患者(Log rank P=0.000);血型對(duì)食管癌患者生存期無(wú)明顯影響(Log rank P=0.996);過(guò)敏史對(duì)食管癌患者生存期無(wú)明顯影響(Log rank P=0.148);單雙眼皮對(duì)食管癌患者生存期有顯著影響(Log rank P=0.003);HP感染對(duì)食管癌患者生存期無(wú)明顯影響(Log rank P=0.328);食管癌患者HBV感染陽(yáng)性和陰性間生存期無(wú)差異(Log rank P=0.102);而HCV陽(yáng)性患者生存期顯著長(zhǎng)于陰性者(Log rank P=0.001);HIV陽(yáng)性患者生存期明顯長(zhǎng)于陰性者(Log rank P=0.003)。3.1.5病理因素對(duì)食管癌患者生存期的影響食管鱗癌和癌肉瘤患者生存期長(zhǎng)于食管腺癌,食管小細(xì)胞癌生存期最短(Log rank P=0.000);不同腫瘤部位患者在總體生存期上差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中下段食管癌患者生存期長(zhǎng)于上段癌,頸段癌患者生存期最短(Log rank P=0.000);腫瘤長(zhǎng)徑對(duì)食管癌患者生存期有顯著影響,隨著腫瘤長(zhǎng)徑的不斷增長(zhǎng),患者生存期逐步縮短(Log rank P=0.000);食管癌腫瘤寬度也對(duì)患者生存期有明顯影響,隨著腫瘤寬度的不斷增長(zhǎng),患者生存期逐步縮短(Log rank P=0.000);腫瘤厚度也對(duì)食管癌患者生存期有顯著影響,隨著腫瘤厚度的不斷增長(zhǎng),患者生存期逐步縮短(Log rank P=0.000);不同大體類(lèi)型患者在總體生存期上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank P=0.000);不同分化程度的食管癌患者生存期差異有顯著性意義,分化程度越差,生存期越短(Log rank P=0.000);浸潤(rùn)程度是食管癌患者生存期的重要影響因素,隨著T分期的逐步加深,患者生存期逐步縮短(Log rank P=0.000);無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌患者生存期顯著長(zhǎng)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(Log rank P=0.000);隨著淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)的增多,患者生存期逐步縮短(Log rank P=0.000);淋巴結(jié)切除總數(shù)也對(duì)食管癌患者生存期有顯著影響(Log rank P=0.000);隨著病理分級(jí)的逐步上升,患者生存期逐步縮短(Log rank P=0.000);早期癌患者生存期顯著長(zhǎng)于食管癌中期患者,晚期患者生存期最短(Log rank P=0.000)。3.1.6治療因素對(duì)食管癌患者生存期的影響治療方式對(duì)食管癌患者生存期有顯著影響(Log rank P=0.000);手術(shù)吻合方式對(duì)食管癌患者生存期有顯著影響,頸部吻合術(shù)生存期長(zhǎng)于弓上吻合,弓下吻合生存期最短(Log rank P=0.000);不同手術(shù)開(kāi)胸方式患者生存期無(wú)差異(Log rank P=0.655);患食管癌知情者的生存期顯著長(zhǎng)于患癌不知情者(Log rank P=0.000);不同治療年代的食管癌患者間的生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank P=0.000)。3.1.7 Cox回歸結(jié)果女性是影響食管癌預(yù)后的保護(hù)因素(p=0.000,HR=0.834,95%CI=0.799-0.870);診斷年齡是食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素,≥70歲患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較40歲患者明顯增加(P=0.000,HR=1.856,95%CI=1.487-2.317);腫瘤部位是食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素,下段癌患者較頸段癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯減低(P=0.006,HR=0.609,95%CI=0.426-0.869);分化程度是食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素,未分化癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高分化癌患者明顯增加(P=0.002,HR=1.503,95%CI=1.155-1.957);浸潤(rùn)程度是食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素(P=0.000,HR=1.372,95%CI=1.323-1.423);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管癌患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者較有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P=0.000,HR=0.679,95%CI=0.626-0.737);病理分級(jí)是食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素,IV級(jí)食管癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較0級(jí)患者明顯增加(P=0.007,HR=3.169,95%CI=1.361-7.378);治療年代是食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素,近五年(2009-2013年)治療的食管癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較早十年(1974-1983年)治療的患者明顯增加(P=0.000,HR=4.145,95%CI=2.911-5.902)。3.2 MHC區(qū)域食管癌GWAS研究結(jié)果3.2.1食管癌GWAS初篩的MHC區(qū)域結(jié)果通過(guò)對(duì)1 528例病例和2 107例對(duì)照的PCA后,去除偏離的樣品,得到遺傳學(xué)上匹配的1 528例病例和1 056例對(duì)照的人群。對(duì)匹配人群的DNA進(jìn)行全基因組SNP掃描,在MHC區(qū)域共檢測(cè)出6 252個(gè)SNP位點(diǎn)。通過(guò)質(zhì)量控制有2 533個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)入下一步的分析。3.2.2 TaqMan驗(yàn)證結(jié)果經(jīng)過(guò)驗(yàn)證選取SNP位點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn),去除不合格的SNP位點(diǎn)后,在MHC區(qū)域鎖定5個(gè)可能與食管鱗癌高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的SNP位點(diǎn),分別是:rs17533090(P_(GWAS)=1E-05),rs35399661(P_(GWAS)=6E-06),rs1536501(P_(GWAS)=9E-04),rs911178(P_(GWAS)=6E-04)和rs6901869(P_(GWAS)=3E-05)。在對(duì)2 026例病例和2 384例對(duì)照的Taq Man驗(yàn)證后,驗(yàn)證出1個(gè)有意義的SNP位點(diǎn):rs911178(P replication=1.41E-22),定位于6p22.1,在SCAN domain containing 3(SCAND3)上游35-kb的位置。4結(jié)論4.1性別、診斷年齡、食管癌部位、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)和治療年代是食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素;吸煙史、飲酒史、高低發(fā)區(qū)、腫瘤家族史、組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤長(zhǎng)徑、寬度、厚度、大體類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性個(gè)數(shù)、臨床分期、治療方式、手術(shù)吻合方式和食管癌患者生存期相關(guān);生存分析對(duì)食管癌臨床防治提供有力依據(jù)。4.2 MHC區(qū)域rs911178(SCAND3基因)和食管鱗癌高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān);本研究加深了對(duì)食管鱗癌發(fā)病中MHC區(qū)域作用的認(rèn)識(shí),為建立高危人群篩查的手段和方法提供了非常重要的線索。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735.1

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6 羅剛;食管癌外科治療獨(dú)木難支[N];健康報(bào);2006年

7 劉東　鄒爭(zhēng)春;不開(kāi)胸切食管癌[N];健康報(bào);2007年

8 北京大學(xué)第一醫(yī)院放療科 高獻(xiàn)書(shū) 亓昕;食管癌 放療范圍可縮小[N];健康報(bào);2014年

9 記者 李天舒 通訊員 李運(yùn)紅 胡顏;食管癌規(guī)范治療達(dá)成專(zhuān)家共識(shí)[N];健康報(bào);2011年

10 吳堯;食管癌術(shù)后多咳嗽[N];健康時(shí)報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張朋;四十年跨度61 012例食管癌生存分析和MHC區(qū)域SNP關(guān)聯(lián)性研究[D];鄭州大學(xué);2016年

2 陳陸俊;協(xié)同刺激分子B7-H1和B7-H3在食管癌中表達(dá)的臨床意義及作用研究[D];蘇州大學(xué);2015年

3 潘華光;胸腔鏡聯(lián)合腹腔鏡技術(shù)和加速康復(fù)外科措施在食管癌切除術(shù)中的臨床應(yīng)用研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

4 耿國(guó)軍;SATB2在食管淲狀細(xì)胞癌細(xì)胞與組織中的表達(dá)及其意義[D];鄭州大學(xué);2016年

5 鄒知耕;阿司匹林抑制食管癌發(fā)生與增強(qiáng)順鉑療效的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

6 譚德立;長(zhǎng)鏈非編碼RNA H19在食管癌發(fā)生發(fā)展中的功能及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

7 趙璇;L1CAM在食管鱗癌中的表達(dá)及作用機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2016年

8 王思云;~(18)F-FDG PET/CT紋理分析在評(píng)價(jià)食管癌分期和評(píng)估新輔助化療療效中的應(yīng)用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

9 趙艷潔;BRCA1結(jié)合蛋白BRAP促進(jìn)食管癌侵襲轉(zhuǎn)移[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

10 袁翎;食管癌預(yù)后和單核苷酸多態(tài)性的關(guān)系[D];鄭州大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王麗強(qiáng);Twist1基因在食管癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中的作用及臨床病理學(xué)意義[D];延邊大學(xué);2015年

2 張艷麗;噎膈血瘀型患者血清對(duì)食管癌EC9706細(xì)胞PI3K/AKT信號(hào)通路和細(xì)胞周期的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

3 艾思遠(yuǎn);ERCC1mRNA、TYMSmRNA在食管癌中的表達(dá)及預(yù)后研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 劉鵬飛;管狀胃在食管癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用分析[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

5 尚健靜;Cyfra21-1、SCC和CRP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)食管癌早期診斷價(jià)值的探討[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

6 劉三豹;食管癌術(shù)后胸腔胃功能的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 楊金;環(huán)氧化酶2在食管癌中的表達(dá)及環(huán)氧化酶2抑制劑對(duì)食管癌小鼠移植瘤生長(zhǎng)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 趙迪;食管癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)及臨床意義[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

9 袁果;姓氏與食管癌關(guān)系及其遺傳分子機(jī)理[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

10 張偉;食管癌不同手術(shù)方式對(duì)患者術(shù)后體液及細(xì)胞免疫功能的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2328473