【摘要】：在抗腫瘤免疫中,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)起了極為關(guān)鍵的作用,T細(xì)胞的活化要在兩種信號(hào)刺激的刺激下產(chǎn)生,即T細(xì)胞抗原受體與腫瘤抗原結(jié)合后,提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào),由抗原提呈細(xì)胞(APCs)上的某些分子如細(xì)胞間粘附分子、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原、血管細(xì)胞粘附分子等與T細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后,可向T細(xì)胞提供活化的第二信號(hào),即協(xié)同刺激信號(hào)。協(xié)同刺激信號(hào)是1970年由Bretscher和Cohn在T細(xì)胞活化雙信號(hào)模型的基礎(chǔ)上提出的,協(xié)同刺激信號(hào)是抗原提呈細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子與淋巴細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子受體結(jié)合、相互作用后產(chǎn)生的。其中最重要的協(xié)同刺激信號(hào)為APC表面的B7分子和T細(xì)胞表面的CD28分子,T細(xì)胞表面CD40L和B細(xì)胞表面CD40分子結(jié)合產(chǎn)生的活化信號(hào)。如果缺少協(xié)同刺激分子提供的第二信號(hào),將會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞的無(wú)反應(yīng)性或特異性免疫耐受甚至誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡。B7-H1、B7-H3和B7-H4是相繼發(fā)現(xiàn)的3個(gè)B7家族新成員,這三種分子可以分別與表達(dá)在活化的受體相互發(fā)生作用,它們的受體表達(dá)在T細(xì)胞上,從而介導(dǎo)、調(diào)節(jié)T細(xì)胞表面的負(fù)性信號(hào)的增殖與活化。免疫共刺激分子B7-H1(B7 homolog 1)也叫做PD-L1(Programmed death ligand 1),它被證明是程序性死亡分子-1(Programmed death-1,PD-1)的配體。B7-H1可以在多種免疫細(xì)胞表面表達(dá),例如說(shuō)B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,也可以在腫瘤組織中廣泛的、異常的表達(dá)�？乖岢始�(xì)胞(APC)表面的B7-H1分子可通過(guò)與T細(xì)胞表面的PD-1分子結(jié)合而發(fā)揮作用。B7-H3是B7-CD28家族中的重要一員,最開(kāi)始是從人DC(樹(shù)突狀細(xì)胞)的cDNA庫(kù)中克隆得到的,隸屬于免疫球蛋白家族中的I型跨膜蛋白[33]。B7-H3在人類(lèi)的腫瘤組織中有大量的表達(dá),通過(guò)免疫組織化學(xué)(IHC)的檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn),B7-H3蛋白在眾多腫瘤組織中廣泛表達(dá),能協(xié)同刺激各種T細(xì)胞如CD4+、CD8+的增殖,使細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的活性提高,同時(shí)增加IFN-γ的表達(dá)與分泌,B7-H3在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平和患者的預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)。B7-H4分子是最新發(fā)現(xiàn)的負(fù)性共刺激分子B7家族的新成員。B7-H4mRNA在人類(lèi)的正常組織中廣泛表達(dá),而B(niǎo)7-H4蛋白在人類(lèi)的正常組織中幾乎不表達(dá)。b7-h4能夠誘導(dǎo)活化ctl凋亡,并抑制cd3+t細(xì)胞浸潤(rùn),削弱機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。此外,b7-h4分子還能幫助為腫瘤免疫逃逸提供必要條件,協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。眾多結(jié)論顯示,負(fù)性共刺激分子b7-h4在人類(lèi)腫瘤組織中的表達(dá)情況與患者臨床病理參數(shù)呈高度相關(guān)性,往往表達(dá)b7-h4分子高的患者預(yù)后較差,累積生存率也較低。負(fù)性共刺激分子在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)都受到腫瘤微環(huán)境中的各種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)和介導(dǎo),與不同階段如病理分期、腫瘤轉(zhuǎn)移等情況下腫瘤微環(huán)境的改變相關(guān),也可能存在相互作用的網(wǎng)絡(luò),更有可能因?yàn)楦髯缘木唧w調(diào)控機(jī)制不相同[25]。本篇論文分析了負(fù)性共刺激分子b7-h1、b7-h3或b7-h4在胃腸道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相應(yīng)階段腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)細(xì)胞及表達(dá)規(guī)律和表達(dá)部位各種因素下的作用,繼而對(duì)微環(huán)境中負(fù)性共刺激分子可能存在的調(diào)節(jié)機(jī)制作一個(gè)初步的探究。本研究對(duì)闡明b7-h1、b7-h3或b7-h4在胃腸道腫瘤微環(huán)境中不同階段的表達(dá)對(duì)腫瘤免疫的作用機(jī)制具有極高的意義,為胃腸道腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及生物治療和靶向治療等各種干預(yù)措施,拓寬了新的思路。第一部分:胃腸道腫瘤患者中負(fù)性共刺激分子在外周血術(shù)前術(shù)后的表達(dá)差異目的:研究負(fù)性共刺激分子b7家族中的成員b7-h1、b7-h3和b7-h4分子在胃腸道腫瘤中術(shù)前術(shù)后的表達(dá)差異和它們的臨床意義。方法:手術(shù)前、手術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行靜脈采血,抽取2ml左右,放置4度保存,在24h內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn),采用流式細(xì)胞術(shù)方法檢測(cè)16對(duì)胃癌及結(jié)直腸癌患者術(shù)前術(shù)后外周血中b7-h1、b7-h3和b7-h4及cd3、cd4、cd8和cd14等的表達(dá)差異。結(jié)果:通過(guò)分析胃腸道腫瘤患者的術(shù)前術(shù)后cd3cd4b7h1(p=3.36×10-6),cd3cd4b7h3p=0.015;cd3cd8b7h1的p=0.001,cd3cd8b7h3p=0.011等四項(xiàng)指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示這些分子可能在胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到了一定的作用。結(jié)論:目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少,這些負(fù)性共刺激分子增加的意義還不能確定,猜測(cè)這些指標(biāo)可能與維持自身穩(wěn)定有關(guān)聯(lián),因細(xì)胞本身在受到外界刺激后會(huì)引起活化,活化后可能會(huì)獲得一些功能,如分泌細(xì)胞因子,殺傷其他細(xì)胞。需追蹤患者預(yù)后情況從而進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。第二部分:結(jié)直腸癌患者中負(fù)性共刺激分子的表達(dá)與臨床意義的探究目的:通過(guò)檢測(cè)負(fù)性共刺激分子B7-H1、B7-H3分子的表達(dá)情況,分析其表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理因素及患者生存時(shí)間的關(guān)系,探討B(tài)7-H1、B7-H3表達(dá)的臨床意義;研究結(jié)直腸癌微環(huán)境中浸潤(rùn)C(jī)D8+、CD68+細(xì)胞與預(yù)后的關(guān)系。方法:通過(guò)免疫組織化學(xué)(IHC)染色方法對(duì)于收集結(jié)直腸癌組織195例進(jìn)行分析比較,分析B7-H1、B7-H3分子在結(jié)直腸癌患者間質(zhì)組織中各自的表達(dá),結(jié)合患者的臨床病理資料及無(wú)病生存時(shí)間累積生存時(shí)間,用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法分析這兩種分子的臨床意義;通過(guò)免疫組織化學(xué)(IHC)染色方法分析結(jié)直腸癌患者195例腫瘤患者的間質(zhì)組織中浸潤(rùn)C(jī)D8+、CD68+、B7-H1及B7-H3與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果:負(fù)性共刺激分子B7-H1和B7-H3在結(jié)直腸腫瘤患者中均有不同程度的異常表達(dá),與此同時(shí)還與腫瘤的臨床病理因素有某些相關(guān)性。B7-H1分子與腫瘤的分期呈正相關(guān),而與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān);B7-H3與患者的Duke’s分期和死亡情況呈正相關(guān)性。并且還顯示了浸潤(rùn)性CD8+T淋巴細(xì)胞的多少與患者的存活時(shí)間呈正相關(guān)性。結(jié)論:共刺激分子B7-H1與B7-H3在結(jié)直腸癌間質(zhì)組織中產(chǎn)生異常表達(dá),并與結(jié)直腸癌的臨床病理因素和生存密切相關(guān)。免疫逃逸階段結(jié)直腸癌腫瘤CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量與患者生存呈正相關(guān),是抑制腫瘤的細(xì)胞免疫應(yīng)答的重要機(jī)制。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉影;張文真;;共刺激分子與妊娠期高血壓疾病[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).婦幼保健分冊(cè);2005年06期

2 董毅;夏瑞祥;;共刺激分子與再生障礙性貧血的相關(guān)性研究進(jìn)展[J];臨床薈萃;2005年23期

3 潘建玲;關(guān)秀茹;馬學(xué)華;何昕;;特發(fā)性血小板減少性紫癜患者外周血淋巴細(xì)胞共刺激分子的表達(dá)及白介素18的作用[J];中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志;2007年03期

4 賀瓊;常盈;黃鶴;孫宇;徐蘭;張秀春;朱蘊(yùn)蘭;魏穎;王曉春;王月丹;;共刺激分子對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合征中細(xì)胞因子的影響[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2009年07期

5 徐琳;李志梁;朱肖星;馬駿;洪長(zhǎng)江;何建新;向定成;潘春梅;邱健;;氧化低密度脂蛋白刺激人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可誘導(dǎo)共刺激分子配體的表達(dá)[J];細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志;2009年09期

6 陳良恩;詹皓;;共刺激分子4-1BB信號(hào)途徑研究進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào);2010年06期

7 張樺;可誘導(dǎo)共刺激分子的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(免疫學(xué)分冊(cè));2003年01期

8 劉敏;王運(yùn)律;胡琦;孫思明;劉元霞;張曉峰;;慢性再生障礙性貧血患者共刺激分子表達(dá)與外周血象相關(guān)性研究[J];北京醫(yī)學(xué);2008年06期

9 鮑軼;郭麗;;γδT細(xì)胞表達(dá)共刺激分子及協(xié)同信號(hào)通路的研究進(jìn)展[J];中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào);2014年02期

10 周建華,蘇燎原,童建,薛蓮;影響淋巴細(xì)胞共刺激作用的體外實(shí)驗(yàn)研究[J];蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2000年07期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 陳洪濤;張桂梅;張慧;馮作化;;小鼠荷瘤狀態(tài)下共刺激分子表達(dá)水平及其比例分析[A];湖北省暨武漢生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)第八屆會(huì)員代表大會(huì)和第十五次學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要匯編[C];2004年

2 周迎會(huì);馬震宇;陳永井;馬珍妮;王勤;王雪峰;馬泓冰;謝芳;張學(xué)光;;人4IgB7-H3-Fc融合蛋白的制備及其對(duì)T細(xì)胞的共刺激作用[A];中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第五屆全國(guó)代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2006年

3 楊曉勇;王瑋;洪希瑩;石益民;尹航;劉航;任亮;胡小鵬;張小東;;免疫抑制劑對(duì)樹(shù)突細(xì)胞共刺激分子表達(dá)及功能影響的研究[A];2012中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2012年

4 張學(xué)光;;共刺激分子與腫瘤免疫[A];第七屆全國(guó)腫瘤生物治療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2001年

5 孫靜;;共刺激分子B7-H3不同剪切體形式的進(jìn)化研究[A];第六屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2008年

6 陳蕾;吳敏;;Graves病患者外周血T細(xì)胞亞群和共刺激分子的表達(dá)及其意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2001年

7 克曉燕;;B7/CD28共刺激與T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)[A];第九屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2003年

8 王小紅;張桂梅;馮作化;;B7-1/B7-H1等共刺激分子在特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答中的表達(dá)效應(yīng)研究[A];湖北省暨武漢生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)第八屆會(huì)員代表大會(huì)和第十五次學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要匯編[C];2004年

9 徐慶慶;韓亞萍;蔣龍鳳;劉艷;吳玉英;黨旖旎;李軍;;乙型肝炎e抗原、s抗原對(duì)Toll樣受體及共刺激分子表達(dá)的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)新發(fā)和再發(fā)傳染病2012年學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2012年

10 文正偉;;抗人共刺激分子B7-2單克隆抗體的免疫放射分析方法學(xué)的探討及初步應(yīng)用研究[A];浙江省第十屆核醫(yī)學(xué)與放射醫(yī)學(xué)防護(hù)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前6條

1 張鵬;可誘導(dǎo)共刺激分子通路在同種異體移植免疫中的作用及其機(jī)理研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

2 白潔菲;T細(xì)胞表面共刺激分子在初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

3 邱玉華;B7：CD28激發(fā)/拮抗型單抗的研制及其在共刺激信號(hào)傳導(dǎo)中的調(diào)節(jié)作用研究[D];蘇州大學(xué);2001年

4 陸長(zhǎng)明;新型共刺激分子ICOS/GL50的研制和生物學(xué)特征及運(yùn)用的研究[D];蘇州大學(xué);2002年

5 徐琳;ICOS-ICOSL共刺激途徑調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化的免疫機(jī)制及他汀藥物的干預(yù)作用[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2006年

6 王靖宇;基因重組BCG菌苗的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2004年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 史明慧;負(fù)性共刺激分子在胃腸道腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)與免疫細(xì)胞的臨床分析[D];蘇州大學(xué);2016年

2 于剛;共刺激阻斷劑與雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)移植胰腺存活影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2008年

3 殷洪二;共刺激分子在自身免疫性甲狀腺疾病組織中的表達(dá)及其意義[D];蘇州大學(xué);2004年

4 徐曉萌;結(jié)核分枝桿菌對(duì)中性粒細(xì)胞功能和共刺激分子表達(dá)的影響及相關(guān)機(jī)制[D];南昌大學(xué);2014年

5 趙琳;共刺激分子mRNA表達(dá)水平與衰老及腫瘤關(guān)系的研究[D];蘇州大學(xué);2010年

6 蒲仁芳;共刺激分子B7-H3與糖基化相關(guān)性的初步探討[D];蘇州大學(xué);2006年

7 費(fèi)凌霞;慢性HBV感染者外周血單個(gè)核細(xì)胞共刺激分子和FOXP3 mRNA的表達(dá)[D];暨南大學(xué);2009年

8 黃鋼;人LIGHT-Fc的構(gòu)建、表達(dá)及其抗腫瘤與共刺激活性的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2002年

9 柴少卿;共刺激分子CD137在兒童喘息性肺炎發(fā)病機(jī)制中的作用[D];蘇州大學(xué);2008年

10 孫順濤;共刺激分子4-1BBL在口腔癌免疫治療中的作用[D];汕頭大學(xué);2009年

，

本文編號(hào)：2317488