【摘要】：在腫瘤治療中,早期精確診斷與實時、安全、有效的腫瘤檢測是提高其治愈率及改善患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。而其主要目標則是發(fā)展準確有效的診斷技術(shù),影像學(xué)尤其是分子影像學(xué)的飛速發(fā)展在腫瘤的早期診斷、活性藥物篩選、以及實時評價治療效果等方面都發(fā)揮著越來越重要的作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是其中應(yīng)用最為廣泛的一種檢測方式,常常需要分子影像探針的作用來增強核磁成像信號并對特定腫瘤組織靶向成像。在本論文研究中,我們以脂質(zhì)體為載體發(fā)展了一類多功能MRI成像分子探針體系。該體系可成功包裹核磁T1造影劑,同時裝載治療肺癌的藥物,并通過修飾靶向基團使其實現(xiàn)主動的造影劑和藥物的運輸。靶向運輸藥物和造影劑至目標組織可增強其作用效果,減少使用劑量,同時減少藥物和造影劑對正常組織的毒副作用。鉑類藥物和紫杉醇經(jīng)常被聯(lián)合起來用于治療非小細胞肺癌,同時包裹這兩種不同性質(zhì)藥物的多功能脂質(zhì)體可最大程度發(fā)揮藥物的治療效果、減少其副作用,并同時實現(xiàn)對腫瘤的診斷和治療效果的監(jiān)測。我們用薄膜水化法制備了紫杉醇脂質(zhì)體,改善了紫杉醇的水溶性,可避免由于使用聚氧乙烯蓖麻油作為溶劑而引起的副作用。脂質(zhì)體包裹的造影劑Gd-DOTA可實現(xiàn)MRI信號的增強。通過修飾c(RGDyK)可使該脂質(zhì)體具有靶向腫瘤細胞的作用,從而提高藥物及造影劑的使用效率。體外研究表明該靶向脂質(zhì)體可增強藥物對腫瘤細胞A549的毒性作用,同時A549的T1弛豫率比空白對照組提高了16倍。使用靶向脂質(zhì)體后,通過T1加權(quán)成像可清楚的看到裸鼠腫瘤組織的亮信號。體外細胞及離體組織的熒光實驗結(jié)果也說明了該脂質(zhì)體可有效的靶向腫瘤細胞A549,對正常細胞作用較小。說明該載藥體系可減少藥物及造影劑的毒副作用。這些結(jié)果為進一步的腫瘤治療研究提供了有力的支持�；谇懊娴难芯�,我們進一步發(fā)展了一種雙載藥多功能脂質(zhì)體。它結(jié)合了熒光和核磁的檢測功能,兩種成像技術(shù)聯(lián)合使用可提供了更多更全面的信息；雙載藥還可使其具有更強的靶向治療效果。靶向紫杉醇和卡鉑脂質(zhì)體顯示了協(xié)同的細胞毒性作用,對腫瘤細胞A549和H1299作用較為顯著,對正常細胞WI-38影響較少。肺癌腫瘤的T1加權(quán)成像顯示了較強的信號增強作用,且在同等條件下遠強于商用造影劑歐乃影(?)。給腫瘤裸鼠多次使用該脂質(zhì)體,不同時間的腫瘤組織的MRI圖像顯示了該脂質(zhì)體良好的腫瘤抑制效果。即使較小的腫瘤(約1 mm3)也可通過T1加權(quán)成像進行檢測,也說明了該脂質(zhì)體的高效性。另外,納米載體和靶向基團c(RGDyK)可大大減少藥物和造影劑的毒副作用,使該脂質(zhì)體可安全的用于動物研究。兩種藥物的同時使用也可減少藥物的使用劑量及細胞耐藥性的產(chǎn)生。這些研究結(jié)果顯示了該載藥體系作為診療試劑的可能性和優(yōu)越性。體內(nèi)外的研究結(jié)果說明該類脂質(zhì)體載藥體系具有良好的生物相容性,可成功的包裹水溶性和脂溶性物質(zhì),并通過修飾實現(xiàn)多種方法的檢測。MRI無創(chuàng)、實時的監(jiān)測也可使個性化治療成為可能。該脂質(zhì)體載藥體系也適于其它固體腫瘤的治療及藥物的研究,具有一定的應(yīng)用前景和使用價值。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院研究生院(武漢物理與數(shù)學(xué)研究所)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2;O657.2

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本文編號：2290157