【摘要】：在腫瘤治療中,早期精確診斷與實(shí)時(shí)、安全、有效的腫瘤檢測(cè)是提高其治愈率及改善患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。而其主要目標(biāo)則是發(fā)展準(zhǔn)確有效的診斷技術(shù),影像學(xué)尤其是分子影像學(xué)的飛速發(fā)展在腫瘤的早期診斷、活性藥物篩選、以及實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)治療效果等方面都發(fā)揮著越來越重要的作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是其中應(yīng)用最為廣泛的一種檢測(cè)方式,常常需要分子影像探針的作用來增強(qiáng)核磁成像信號(hào)并對(duì)特定腫瘤組織靶向成像。在本論文研究中,我們以脂質(zhì)體為載體發(fā)展了一類多功能MRI成像分子探針體系。該體系可成功包裹核磁T1造影劑,同時(shí)裝載治療肺癌的藥物,并通過修飾靶向基團(tuán)使其實(shí)現(xiàn)主動(dòng)的造影劑和藥物的運(yùn)輸。靶向運(yùn)輸藥物和造影劑至目標(biāo)組織可增強(qiáng)其作用效果,減少使用劑量,同時(shí)減少藥物和造影劑對(duì)正常組織的毒副作用。鉑類藥物和紫杉醇經(jīng)常被聯(lián)合起來用于治療非小細(xì)胞肺癌,同時(shí)包裹這兩種不同性質(zhì)藥物的多功能脂質(zhì)體可最大程度發(fā)揮藥物的治療效果、減少其副作用,并同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的診斷和治療效果的監(jiān)測(cè)。我們用薄膜水化法制備了紫杉醇脂質(zhì)體,改善了紫杉醇的水溶性,可避免由于使用聚氧乙烯蓖麻油作為溶劑而引起的副作用。脂質(zhì)體包裹的造影劑Gd-DOTA可實(shí)現(xiàn)MRI信號(hào)的增強(qiáng)。通過修飾c(RGDyK)可使該脂質(zhì)體具有靶向腫瘤細(xì)胞的作用,從而提高藥物及造影劑的使用效率。體外研究表明該靶向脂質(zhì)體可增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞A549的毒性作用,同時(shí)A549的T1弛豫率比空白對(duì)照組提高了16倍。使用靶向脂質(zhì)體后,通過T1加權(quán)成像可清楚的看到裸鼠腫瘤組織的亮信號(hào)。體外細(xì)胞及離體組織的熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說明了該脂質(zhì)體可有效的靶向腫瘤細(xì)胞A549,對(duì)正常細(xì)胞作用較小。說明該載藥體系可減少藥物及造影劑的毒副作用。這些結(jié)果為進(jìn)一步的腫瘤治療研究提供了有力的支持。基于前面的研究,我們進(jìn)一步發(fā)展了一種雙載藥多功能脂質(zhì)體。它結(jié)合了熒光和核磁的檢測(cè)功能,兩種成像技術(shù)聯(lián)合使用可提供了更多更全面的信息；雙載藥還可使其具有更強(qiáng)的靶向治療效果。靶向紫杉醇和卡鉑脂質(zhì)體顯示了協(xié)同的細(xì)胞毒性作用,對(duì)腫瘤細(xì)胞A549和H1299作用較為顯著,對(duì)正常細(xì)胞WI-38影響較少。肺癌腫瘤的T1加權(quán)成像顯示了較強(qiáng)的信號(hào)增強(qiáng)作用,且在同等條件下遠(yuǎn)強(qiáng)于商用造影劑歐乃影(?)。給腫瘤裸鼠多次使用該脂質(zhì)體,不同時(shí)間的腫瘤組織的MRI圖像顯示了該脂質(zhì)體良好的腫瘤抑制效果。即使較小的腫瘤(約1 mm3)也可通過T1加權(quán)成像進(jìn)行檢測(cè),也說明了該脂質(zhì)體的高效性。另外,納米載體和靶向基團(tuán)c(RGDyK)可大大減少藥物和造影劑的毒副作用,使該脂質(zhì)體可安全的用于動(dòng)物研究。兩種藥物的同時(shí)使用也可減少藥物的使用劑量及細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。這些研究結(jié)果顯示了該載藥體系作為診療試劑的可能性和優(yōu)越性。體內(nèi)外的研究結(jié)果說明該類脂質(zhì)體載藥體系具有良好的生物相容性,可成功的包裹水溶性和脂溶性物質(zhì),并通過修飾實(shí)現(xiàn)多種方法的檢測(cè)。MRI無創(chuàng)、實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)也可使個(gè)性化治療成為可能。該脂質(zhì)體載藥體系也適于其它固體腫瘤的治療及藥物的研究,具有一定的應(yīng)用前景和使用價(jià)值。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院研究生院(武漢物理與數(shù)學(xué)研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2;O657.2

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本文編號(hào)：2290157