【摘要】：研究背景:肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)作為現(xiàn)在全球發(fā)病率以及死亡率極其高的肝臟惡性腫瘤之一,它的發(fā)病率在全球惡性腫瘤中排第五位,因?yàn)樗浅８叩霓D(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率,致使肝癌病人的總體預(yù)后非常不樂(lè)觀。現(xiàn)在我國(guó)有近1億慢性乙肝病毒攜帶者,而HBV慢性持續(xù)感染是引發(fā)HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此,存在著一個(gè)龐大的HCC高危人群,繼而導(dǎo)致我們國(guó)家的肝癌的病死率居高不下,位于惡性腫瘤排名的第二位。由于HCC起病隱匿、轉(zhuǎn)移早,多半患者在臨床確診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)最佳的切除治療機(jī)會(huì),同時(shí)肝癌對(duì)化療和放療方案的不敏感,加之化放療治療方案副作用較大。雖然目前部分肝癌病人能夠進(jìn)行實(shí)施根治性切除手術(shù)治療,但是70%左右的肝癌切除術(shù)后患者會(huì)在5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā),導(dǎo)致針對(duì)原發(fā)性肝癌的治療上來(lái)說(shuō)人們依然需要面對(duì)更加龐大的挑戰(zhàn),因此,更精準(zhǔn)的對(duì)肝癌病人的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè),采取措施防止肝癌病人肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)、能夠在分子水平提前對(duì)肝癌患者的轉(zhuǎn)印進(jìn)行診斷、同時(shí)挑選新型的、有效的、副作用小的治療方法對(duì)肝癌病人干預(yù)并使病人得到及時(shí)準(zhǔn)確的治療對(duì)臨床和人類來(lái)說(shuō)有不可小覷的意義,尋找新型的且有用的肝癌的輔助治療手段對(duì)提高肝癌的總體生存率顯得尤為重要。人類對(duì)分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)的技術(shù)認(rèn)識(shí)逐漸地進(jìn)步,使得我們對(duì)惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究也逐漸地深入。研究提示腫瘤細(xì)胞周圍的免疫微環(huán)境,與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān),癌癥細(xì)胞就像一粒種子,如果離開合適的土壤就不能發(fā)芽,所以腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅僅取決于腫瘤細(xì)胞本身的一些特性,同時(shí)也受腫瘤細(xì)胞適合生長(zhǎng)發(fā)育的土壤的影響,也便是現(xiàn)在人們研究比較多的腫瘤微環(huán)境(tumormicroenvironment)。半乳糖凝集素(galectin)(β-半乳糖苷結(jié)合蛋白)是動(dòng)物凝集素的一種,它分布在多種哺乳動(dòng)物體內(nèi)的多種器官組織中,實(shí)驗(yàn)表明,它與非常多的生理過(guò)程相關(guān),譬如,細(xì)胞的粘附、增殖、分化、凋亡及炎癥,另有肌肉分化、神經(jīng)干細(xì)胞的成長(zhǎng)及造血譜系等;近年來(lái)的研究證實(shí)galectin的表達(dá)與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)和復(fù)發(fā)關(guān)系密切,由此,galectin蛋白很有可能成為癌癥治療領(lǐng)域的新治療靶點(diǎn)。galectin-1是在哺乳動(dòng)物發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)半乳糖凝集素,galectin-1約14kd(1d=1u),位于染色體22q12上,由lsgals1基因編碼。研究發(fā)現(xiàn),galectin-1與t淋巴細(xì)胞關(guān)系密切。免疫組織包括中樞的和外周的,而在這些組織的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)galectin-1的廣泛存在,galectin-1能夠通過(guò)誘導(dǎo)中樞免疫組織胸腺和外周免疫組織中的t細(xì)胞的凋亡增加,繼而發(fā)揮穩(wěn)定t淋巴細(xì)胞微環(huán)境的作用和功能。研究報(bào)道,galectin-1不僅在癌癥的轉(zhuǎn)化和逃避免疫反應(yīng)等生物學(xué)行為中起作用,而且在腫瘤生殖周期、凋亡、細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移等腫瘤生物學(xué)行為中發(fā)揮重要作用。另外,實(shí)驗(yàn)表明,galectin-1在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌和非小細(xì)胞肺癌等相當(dāng)多的惡性腫瘤組織中高表達(dá),并且和腫瘤的增殖和侵襲表型能力相關(guān)。現(xiàn)有研究表明galectin-1參與腫瘤的疾病進(jìn)展主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行:(1)galectin-1能促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在多種癌癥體內(nèi)模型中,包括卵巢癌、宮頸癌、肺癌、頭頸部腫瘤等,采取相應(yīng)方法,比如,galectin-1的特異性抗體、穩(wěn)定轉(zhuǎn)染或瞬時(shí)轉(zhuǎn)染等,使galectin-1的表達(dá)下調(diào)后,發(fā)現(xiàn)腫瘤增殖能力下降。(2)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)galectin-1能夠增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力;進(jìn)一步的機(jī)制研究正事galectin-1蛋白能夠調(diào)控趨化蛋白的合成及分泌從而加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲與遷移能力。(3)galectin-1蛋白能夠依靠加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化及增殖或強(qiáng)化促血管生成路徑增進(jìn)腫瘤血管生成。galectin-1能夠通過(guò)與vegf彼此作用同時(shí)聯(lián)合nrp1繼而增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移能力。同時(shí)galectin-1能夠減弱腫瘤微環(huán)境中的氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷作用,發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。(4)galectin-1與腫瘤的免疫逃逸。侵襲性高的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)galectin-1,同時(shí)侵襲性高的腫瘤發(fā)生部位免疫環(huán)境受抑制,提醒我們腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的galectin-1是通過(guò)毀壞t細(xì)胞效應(yīng)的目的來(lái)產(chǎn)生免疫抑制作用。這一機(jī)制已得到了大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,譬如,封鎖黑色素組織中g(shù)alectin-1的生物活性后,發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小,同時(shí)體內(nèi)腫瘤特異性的t淋巴細(xì)胞反應(yīng)被明顯活化。綜上所述,galectin-1蛋白能夠在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要的調(diào)控作用,這也提醒我們將galectin-1蛋白作為惡性腫瘤早期診斷以及預(yù)后判斷的重要標(biāo)志的可能性,同時(shí)開辟為生物治療的新靶點(diǎn),假使通過(guò)此針對(duì)性治療能阻斷癌癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),繼而抑制癌癥的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成,或者能通過(guò)其改善腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,那將是癌癥治療的創(chuàng)新性的未來(lái)。所以,探索galectin-1對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能作用和機(jī)制具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義。而目前,關(guān)于galectin-1蛋白在肝細(xì)胞肝癌中功能和原理的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道較少。1995年wiley等[1]從人類心肌cdna文庫(kù)中克隆得到了tnf(tumornecrosisfactor)超家族中的一員,trail(tnf-relatedapoptosis-inducingligand)即apo2l(apoptosis-2ligand)。作為tnf超家族的一員,galectin-1有自己特殊的功能和作用,它能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞凋亡的具有選擇性誘導(dǎo),并且更重要的是這個(gè)過(guò)程中并不損害正常細(xì)胞,galectin-1蛋白這個(gè)特征使得其與其它tnf超家族成員tnf和fasl之高毒性有很大區(qū)別,另外,trail這一特征使得其在腫瘤治療領(lǐng)域有著重要的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),近年來(lái)galectin-1蛋白也逐漸成了的腫瘤治療領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)及基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。正因?yàn)閠rail表現(xiàn)出的選擇性抗腫瘤優(yōu)勢(shì),故臨床研究中在trail的基礎(chǔ)上的各種類型和作用機(jī)制的抗腫瘤方案處于不斷的探索階段。大批臨床試驗(yàn)證實(shí):某些腫瘤細(xì)胞對(duì)trail治療表現(xiàn)出抵抗性的原因是由于trail相關(guān)死亡受體的低表達(dá)或凋亡抑制蛋白的過(guò)高表達(dá)。i-Ⅱ期臨床研究結(jié)果證實(shí),如果可以在trail治療基礎(chǔ)之上聯(lián)合應(yīng)用激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑可以很大程度上提高trail耐藥的腫瘤細(xì)胞對(duì)trail的反應(yīng)。此外由于可溶性trail半衰期短,如果我們?cè)谂R床上長(zhǎng)期使用也會(huì)產(chǎn)生耐藥問(wèn)題,使得基于trail的腫瘤靶向治療在臨床應(yīng)用中很大程度上受限。某些腫瘤細(xì)胞對(duì)trail反應(yīng)差,而部分研究表明,如果與某些藥物配合應(yīng)用能很好地提高trail的抗腫瘤能力。同時(shí),隨著科技發(fā)展,尤其是分子成像技術(shù),辟如生物發(fā)光成像技術(shù)的發(fā)展,使得從化學(xué)文庫(kù)中篩選增強(qiáng)trail凋亡誘導(dǎo)活性的分子從不可能變成可能。所有可以改變凋亡相關(guān)分子表達(dá)或活性情況的原因,均可以改變trail誘導(dǎo)的凋亡,有關(guān)trail的腫瘤治療策略會(huì)通過(guò)人類對(duì)trail和它關(guān)聯(lián)的死亡受體的表達(dá)情況、trail相關(guān)聯(lián)的凋亡引導(dǎo)過(guò)程及此過(guò)程的調(diào)節(jié)的深入研究變得更加完善。trail制劑有可能作為人類治療腫瘤的選擇之一。trail的選擇性引起癌細(xì)胞凋亡給人們治療hcc的帶來(lái)了新想法。trail誘導(dǎo)的有針對(duì)性的細(xì)胞廣泛凋亡為目前hcc的處理開辟了新方向。一些學(xué)者針對(duì)trailr的表達(dá)情況和trail引起的凋亡情況在hcc中的體現(xiàn)進(jìn)行了研究,竟然得到trailr1/r2/r4存在于6種hcc細(xì)胞株中,唯獨(dú)trailr3單獨(dú)存在于2種hcc細(xì)胞株中,并且多數(shù)hcc細(xì)胞株對(duì)單獨(dú)的trail存在抗性,同時(shí)聯(lián)合使用化療方案能夠增強(qiáng)trail的殺癌作用�；谝陨涎芯勘尘�,本研究擬檢測(cè)肝癌細(xì)胞和組織中g(shù)alectin-1的表達(dá)程度,并探討galectin-1表達(dá)程度和hcc病人臨床特征及預(yù)后的關(guān)聯(lián),探索galectin-1基因成為hcc的分子診斷、預(yù)后判斷指標(biāo)可能性。同時(shí)研究了下調(diào)galectin-1對(duì)肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響,以及調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞對(duì)trail敏感性的影響,論證了galectin-1蛋白作為肝癌分子靶向治療的潛在靶點(diǎn)的可能性,為進(jìn)一步體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。第一部分galectin-1在肝癌細(xì)胞系及肝癌組織中的表達(dá)及其與患者臨床預(yù)后的相關(guān)分析目的:研究galectin-1在肝癌組織中的表達(dá)及其和臨床特征及預(yù)后的關(guān)系方法:1.利用tcga公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的肝癌基因芯片數(shù)據(jù)分析galectin-1mrna在肝癌組織中和癌旁組織的表達(dá)強(qiáng)度。2.選用免疫組織化學(xué)方法及肝癌組織芯片技術(shù)檢測(cè)galectin-1蛋白在肝癌組織中的表達(dá)程度。3.從mrna和蛋白水平綜合分析galectin-1表達(dá)程度與病人臨床特征及預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:1.galectin-1mrna和蛋白表達(dá)水平在肝癌中明顯高于正常肝組織。2.galectin-1蛋白在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的患者中呈高表達(dá)水平。3.galectin-1的高表達(dá)提示肝癌患者更短的總生存期,提示galectin-1在肝癌發(fā)生生長(zhǎng)過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。第二部分體外galectin-1基因敲減后對(duì)肝癌細(xì)胞生物學(xué)的影響目的:利用rna干擾技術(shù)沉默galectin-1基因,研究其對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡、遷移和侵襲的生物學(xué)行為的影響。方法:1.將靶向galectin-1的sirna轉(zhuǎn)染至肝癌細(xì)胞系sk-hep-1和huh-7;2.利用rt-pcr和westernblot技術(shù)檢測(cè)galectin-1mrna和蛋白表達(dá)水平變化;3.mtt法檢測(cè)體外沉默galectin-1基因后對(duì)肝癌細(xì)胞增殖能力的影響;4.流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)體外sirna沉默galectin-1基因后對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的影響;5.transwell法檢測(cè)體外sirna沉默galectin-1基因后對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲能力的影響;6.woundhealing法檢測(cè)體外sirna沉默galectin-1基因后下調(diào)對(duì)肝癌細(xì)胞遷移能力的影響;7.克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)體外sirna沉默galectin-1基因后對(duì)肝癌細(xì)胞成瘤能力的影響。結(jié)果:1.轉(zhuǎn)染sirna之后,galectin-1的mrna和蛋白表達(dá)水平降低,敲減實(shí)驗(yàn)成功。2.galectin-1基因敲減后肝癌細(xì)胞系的增殖能力變化不明顯,遷移和侵襲能力以及成瘤能力明顯下降。3.galectin-1基因敲減后肝癌細(xì)胞系的凋亡率明顯升高。第三部分galectin-1通過(guò)bcl-2和survivin調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞對(duì)trail敏感性的研究目的:通過(guò)構(gòu)建bcl-2和survivin的過(guò)表達(dá)質(zhì)粒載體,研究galectin-1調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞對(duì)trail敏感性的初步機(jī)制。方法:1.構(gòu)建過(guò)表達(dá)bcl-2和survivin的質(zhì)粒并鑒定;2.將過(guò)表達(dá)bcl-2和survivin的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至肝癌細(xì)胞系,用g418進(jìn)行篩選后,鑒定bcl-2和survivin在肝癌細(xì)胞中的mrna和蛋白表達(dá)水平;3.下調(diào)galectin-1對(duì)trail受體dr-4,dr-5的影響;4.mtt法檢測(cè)galectin-1基因下調(diào)后對(duì)trail的敏感性;5.流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)galectin-1基因下調(diào)后,trail治療引起的細(xì)胞凋亡率;6.流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)galectin-1基因下調(diào)及過(guò)表達(dá)bcl-2和survivin后對(duì)肝癌細(xì)胞的凋亡的影響。結(jié)果:1.經(jīng)rt-pcr和western-blot鑒定,過(guò)表達(dá)bcl-2和survivin的質(zhì)粒構(gòu)建成功;2.下調(diào)galectin-1對(duì)trail受體dr-4,dr-5未見(jiàn)明顯影響;3.過(guò)表達(dá)bcl-2和survivin能夠逆轉(zhuǎn)下調(diào)galectin-1引起的細(xì)胞凋亡;4.下調(diào)galectin-1能夠影響肝癌細(xì)胞對(duì)trail的敏感性;5.galectin-1通過(guò)bcl-2和survivin調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞對(duì)trail的敏感性。全文結(jié)論:1.galectin-1在肝癌中表達(dá)明顯升高,并和患者轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率等臨床惡性表型密切相關(guān),同時(shí)galectin-1低表達(dá)患者的生存時(shí)間明顯高于galectin-1的高表達(dá)患者。2.下調(diào)galectin-1后,肝癌細(xì)胞的增殖能力無(wú)明顯改變,凋亡率明顯升高,遷移和侵襲能力以及成瘤能力明顯下降。3.下調(diào)galectin-1能夠增加肝癌細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性。4.galectin-1通過(guò)調(diào)控Bcl-2和Survivin的表達(dá)繼而調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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9 冀彤;IL6、TNFα和TNFR1在卵圓細(xì)胞增殖和炎癥誘發(fā)肝癌中作用和機(jī)制的研究[D];浙江大學(xué);2015年

10 趙昌林;CD4~+CXCR5~+CD57~+T細(xì)胞在肝癌發(fā)病中的作用及解毒抗癌方干預(yù)的研究[D];暨南大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳曼;Ki67、VEGF、P53在移植后肝癌復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值及化療對(duì)移植后復(fù)發(fā)肝癌患者的預(yù)后影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 楊帥;ZNF545在肝癌中的表觀遺傳學(xué)改變及功能的研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

3 齊冰;肝癌患者肝臟中乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶活性變化[D];鄭州大學(xué);2015年

4 楊文;RNF2抑制肝癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為及其與MANF相互作用的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王顯騰;A20抑制TNF-α誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的遷移[D];山東大學(xué);2015年

6 盧樂(lè)樂(lè);NG2在肝癌中的表達(dá)以及與患者預(yù)后相關(guān)性研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 楊西勝;MiR-200a/ZEB2調(diào)控肝癌干性樣細(xì)胞惡性表型轉(zhuǎn)化的機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 禹鴻鳴;醛縮酶B在索拉非尼治療肝癌的耐藥作用研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 張春忙;肝螺桿菌對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲能力的影響及分子機(jī)制的初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

10 杜敏;微脈管浸潤(rùn)對(duì)小肝癌病人預(yù)后的影響及MicroRNA對(duì)微脈管浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)作用[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：2272791