【摘要】：絕大多數(shù)實(shí)體腫瘤都具有特異性的乏氧微環(huán)境,腫瘤的乏氧程度是預(yù)后的重要標(biāo)志之一,此外,乏氧還與腫瘤對(duì)化療和放療的耐藥直接相關(guān)。因此,對(duì)腫瘤乏氧的成像與測量對(duì)于癌癥的診斷和治療極為重要。目前,可用于腫瘤乏氧的成像技術(shù)中,正電子斷層掃描成像和磁共振成像存在著設(shè)備昂貴,背景噪音高,難以實(shí)時(shí)連續(xù)觀測等缺點(diǎn)。而光學(xué)成像技術(shù)具有成本低廉,便攜性好,操作簡單,便于實(shí)時(shí)觀測等獨(dú)特的優(yōu)勢,但滿足應(yīng)用需求的光學(xué)探針嚴(yán)重不足,光學(xué)成像技術(shù)用于腫瘤乏氧成像還需進(jìn)一步研究和發(fā)展。為了探索腫瘤乏氧微環(huán)境的光學(xué)成像,我們需要發(fā)展出滿足活體應(yīng)用需求的高靈敏度高特異性的乏氧光學(xué)探針。目前已報(bào)道的乏氧光學(xué)探針主要包括磷光發(fā)射的金屬配合物和含有乏氧敏感基團(tuán)的有機(jī)小分子熒光探針,相關(guān)的研究主要還集中在體外性質(zhì)的表征,活體層面的腫瘤乏氧成像嘗試還鮮有報(bào)導(dǎo)。本論文中,作者基于銥配合物和生物相容性高分子材料,開發(fā)出新的大分子光學(xué)探針,所開發(fā)的探針具有近紅外發(fā)射和高度氧敏感性,還具有良好的水溶性和生物相容性,在體內(nèi)具有長循環(huán)的性質(zhì),還能體現(xiàn)出腫瘤的高通透和滯留(EPR)效應(yīng)。利用所開發(fā)的大分子探針,作者開展在細(xì)胞和活體二個(gè)層面上對(duì)腫瘤乏氧微環(huán)境的光學(xué)成像和測量進(jìn)行了研究。具體的研究內(nèi)容如下：1)合成一種銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮大分子乏氧光學(xué)探針,測試所合成的大分子探針的基本光學(xué)性質(zhì),并在細(xì)胞單層細(xì)胞和三維多細(xì)胞球體中,對(duì)大分子探針的乏氧響應(yīng)能力進(jìn)行測試。此外,將探針在體內(nèi)小鼠皮下腫瘤模型,皮下癌細(xì)胞模型,以及小鼠淋巴轉(zhuǎn)移模型中進(jìn)行乏氧成像的測試。另外,對(duì)探針分子在體外和體內(nèi)條件下的生物相容性和毒性進(jìn)行表征。2)以銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮大分子和聚己內(nèi)酯-b-聚乙烯吡咯烷酮為基礎(chǔ),合成含銥配合物的納米膠束探針。測試納米膠束的基本結(jié)構(gòu)和光學(xué)性質(zhì),在單層細(xì)胞和三維多細(xì)胞球體中對(duì)其乏氧敏感性質(zhì)進(jìn)行測試。在體內(nèi)應(yīng)用中,將所合成的納米膠束探針應(yīng)用于小鼠血管肺轉(zhuǎn)移模型和腳掌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型的乏氧成像。3)提出了一種兩步放大腫瘤微環(huán)境信號(hào)的探針設(shè)計(jì)思路,以銥配合物和聚乙二醇為基礎(chǔ),合成一種對(duì)酸化和乏氧連續(xù)響應(yīng)的大分子探針。測試探針的基本光學(xué)性質(zhì),以及對(duì)pH值和氧分壓的敏感性。在細(xì)胞中測試探針在不同pH值條件和不同氧分壓環(huán)境下的細(xì)胞攝取性質(zhì)和信號(hào)響應(yīng)情況。此外,在小鼠皮下腫瘤模型和皮下癌細(xì)胞模型中,對(duì)探針的連續(xù)響應(yīng)特征進(jìn)行測試。另外,測試探針的生物相容性和毒性情況。
[Abstract]:Most solid tumors have specific hypoxic microenvironment. The degree of tumor hypoxia is one of the important prognostic markers. In addition, hypoxia is directly related to tumor resistance to chemotherapy and radiotherapy. Therefore, the imaging and measurement of tumor hypoxia is very important for the diagnosis and treatment of cancer. At present, positron tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI) have the disadvantages of expensive equipment, high background noise and difficult real-time continuous observation among tumor hypoxic imaging techniques. However, the optical imaging technology has the advantages of low cost, good portability, simple operation and convenient real-time observation. The application of optical imaging technology in tumor hypoxic imaging needs further research and development. In order to explore the optical imaging of tumor hypoxic microenvironment, we need to develop a highly sensitive and specific hypoxic optical probe to meet the needs of in vivo applications. At present, the reported hypoxic optical probes mainly include phosphorescent metal complexes and organic small molecule fluorescent probes containing hypoxia sensitive groups. The related studies mainly focus on the characterization of the properties in vitro. In vivo tumor hypoxic imaging attempts are rarely reported. In this paper, a new macromolecular optical probe was developed based on iridium complexes and biocompatible polymer materials. The developed probe has near infrared emission, high oxygen sensitivity, good water solubility and biocompatibility. It has the property of long circulation in vivo and can reflect the high permeability and stranded (EPR) effect of tumor. The optical imaging and measurement of tumor hypoxic microenvironment at both cellular and in vivo levels were studied using the developed macromolecular probes. The specific research contents are as follows: 1) Synthesis of an iridium complex-polyvinylpyrrolidone macromolecule hypoxia optical probe, test the basic optical properties of the synthesized macromolecular probe, and in cell monolayer cells and three-dimensional multicellular spheres, The hypoxia response ability of macromolecular probe was tested. In addition, hypoxia imaging was performed in mice subcutaneous tumor model, subcutaneous cancer cell model and lymphatic metastasis model in vivo. In addition, the biocompatibility and toxicity of probe molecules in vitro and in vivo were characterized. 2) based on the iridium complex polyvinylpyrrolidone macromolecule and polycaprolactone bpolyvinylpyrrolidone. Synthesis of nano-micelle probes containing iridium complexes. The basic structure and optical properties of nano-micelles were tested, and the anoxia-sensitive properties were tested in monolayer cells and three-dimensional multicellular spheres. In vivo application, the synthesized nano-micelle probe was applied to hypoxic imaging of mouse vasopulmonary metastasis model and plantar lymph node metastasis model. 3) A two-step probe design idea for amplifying tumor microenvironment signal was proposed. Based on the iridium complexes and polyethylene glycol, a macromolecular probe was synthesized for continuous response to acidification and hypoxia. The basic optical properties of the probe and its sensitivity to pH and oxygen partial pressure were tested. The cellular uptake properties and signal responses of the probes under different pH values and oxygen partial pressures were measured in cells. In addition, the continuous response of the probe was tested in mouse subcutaneous tumor model and subcutaneous cancer cell model. In addition, the biocompatibility and toxicity of the probe were tested.
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R73-3

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2271734