【摘要】：研究背景和目的：膀胱癌是我國(guó)泌尿外科臨床上最常見(jiàn)的腫瘤之一,是一種直接威脅患者生存的疾病。晚期膀胱癌的治療仍難以令人滿意。順鉑聯(lián)合吉西他濱(GC)的化療方案可明顯延長(zhǎng)患者的總生存期,且不良反應(yīng)少,因此被推薦為晚期膀胱癌的一線化療方案。盡管如此,仍只有不足50%的患者對(duì)該化療方案敏感。因此,尋找可預(yù)測(cè)晚期膀胱癌患者GC方案化療敏感的分子標(biāo)志物具有十分重要的臨床意義。鉑類(lèi)藥物例如順鉑是一種重金屬絡(luò)合物,可直接作用于DNA,與DNA形成加合物,限制DNA的解旋從而有效的抑制DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1,簡(jiǎn)稱ERCCl,是一種在核苷酸切除修復(fù)通路(NER)中的關(guān)鍵基因,在對(duì)損傷DNA的識(shí)別及修復(fù)起著至關(guān)重要的作用。ECCCl基因高表達(dá)在局部進(jìn)展期膀胱癌順鉑為主的輔助化療中是不良的預(yù)后因素。到目前為止,關(guān)于ERCClC118T基因多態(tài)性與晚期膀胱癌鉑類(lèi)方案化療敏感性的研究仍沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。因此我們開(kāi)展了一項(xiàng)非隨機(jī),回顧性研究調(diào)查其在膀胱癌化療中的作用。方法：選擇2010年1月至2012年9月江蘇省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病例組織學(xué)確認(rèn)的晚期膀胱癌患者41例,接受順鉑聯(lián)合吉西他濱方案化療2-6周期。采用PCR-RFLP檢測(cè)ERCCl codon118基因型,采用RECIST評(píng)分評(píng)價(jià)化療后效果,CR+PR為有效,SD+PD為無(wú)效。比較不同基因型及各種臨床病理特點(diǎn)與鉑類(lèi)方案化療后生存期的關(guān)系。結(jié)果：ERCCl codon 118攜帶野生型C/C占56.1%(23/41), 雜合性C/T占34.1%(14/41),突變型T/T占9.8%(4/41)。攜帶ERCCl codon 118 C/C基因型的PFS為6個(gè)月,而攜帶C/T或T/T基因型的為4個(gè)月(χ2=5.154,p=0.032)。此外,攜帶ERCCl codon 118 C/C基因型的OS也較攜帶C/T或T/T基因型的明顯延長(zhǎng)(11個(gè)月對(duì)8個(gè)月,妒=4.199,p=0.040)。在對(duì)影響PFS及OS預(yù)后的多因素回歸分析中,攜帶ERCCl codon 118 C/C野生型是攜帶C/T雜合型的1.83倍(P=0.016,HR=1.83,95%CI=1.12-2.99),是攜帶ERCCl codon 118 T/T突變型的1.94倍(P=0.010,HR:1.94,95%CI=1.17-3.27)。結(jié)論：攜帶ERCCl codon 118C/C基因型比其他基因型相比,有更好的化療客觀反應(yīng)率,且明顯延長(zhǎng)PFS及總OS.ERCCl codon 118 C/C可能成為預(yù)測(cè)晚期膀胱癌化療敏感性的關(guān)鍵分子標(biāo)志物。
[Abstract]:Background and objective: bladder cancer is one of the most common tumors in urology in China. The treatment of advanced bladder cancer is still unsatisfactory. Cisplatin combined with gemcitabine (GC) regimen can significantly prolong the overall survival of patients with less adverse reactions, so it is recommended as a first-line chemotherapy regimen for advanced bladder cancer. Still, less than 50% of patients are sensitive to the regimen. Therefore, it is of great clinical significance to search for molecular markers that can predict the chemosensitivity of GC regimen in patients with advanced bladder cancer. Platinum, such as cisplatin, is a heavy metal complex that acts directly on DNA, and DNA to form adducts, limiting the unwinding of DNA and effectively inhibiting the replication and transcription of DNA. Excision repair cross-complementary gene 1 (ERCCl,) is a key gene in nucleotide excision repair pathway (NER). ECCCL gene overexpression is a poor prognostic factor in cisplatin-based adjuvant chemotherapy for local advanced bladder cancer. Up to now, there has been no report on the relationship between ERCClC118T gene polymorphism and chemotherapy sensitivity of platinum regimen in advanced bladder cancer. Therefore, we conducted a non-random, retrospective study to investigate its role in bladder cancer chemotherapy. Methods: 41 patients with advanced bladder cancer admitted to Jiangsu Cancer Hospital from January 2010 to September 2012 were treated with cisplatin combined with gemcitabine regimen for 2-6 cycles. ERCCl codon118 genotypes were detected by PCR-RFLP, and RECIST score was used to evaluate the effect of chemotherapy. The CR PR was effective and SD PD was ineffective. To compare the relationship between different genotypes and clinicopathological features and survival time after chemotherapy with platinum regimen. Results the percentage of wild type C / C was 56.1% (23 / 41), heterozygosity C / T was 34.1% (14 / 41) and mutant T / T was 9.8% (4 / 41). The PFS with ERCCl codon 118C / C genotype was 6 months, while the PFS with C / T or T / T genotype was 4 months (蠂 ~ 2 / 5.154P ~ (0.032). In addition, OS with ERCCl codon 118C / C genotype was significantly longer than that with C / T or T / T genotype (11 months vs 8 months, 4.199p0.040). In multivariate regression analysis of the prognosis of PFS and OS, it was found that the wild type of ERCCl codon 118C / C was 1.83 times as high as that of the heterozygote C / T (P0.016) and 1.8395% (1.12-2.99), and 1.94 times as high as the mutant of ERCCl codon 118T / T (P0.010% 1.9495CI1.17-3.27). Conclusion: compared with other genotypes, carrying ERCCl codon 118C/C genotypes has better objective chemotherapeutic response rate, and prolonging PFS and total OS.ERCCl codon 118C / C may be the key molecular markers for predicting the chemosensitivity of advanced bladder cancer.
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R737.14

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本文編號(hào)：2256894