【摘要】：研究背景和總體研究思路肺癌是全世界危害人類健康最常見的惡性腫瘤。大約85%的肺癌為非小細胞肺癌(non-small cell carcinoma,NSCLC)。Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC 患者主要以手術治療為主。Ⅳ期NSCLC患者主要以全身治療為主。約1/3的NSCLC患者初步就診時即為Ⅲ期(局部晚期,ⅢA/B),不適合行手術切除。不能手術切除的局部進展期NSCLC的標準治療手段為同步放化療,然而治療效果不佳,主要原因是因為周圍正常器官的毒性限制了放療靶區(qū)的劑量。研究表明,高的生物學劑量和短的治療時間和療效及生存成正比,如何利用現(xiàn)有的技術條件在提高靶區(qū)劑量的同時不延長總的治療時間并且不增加正常器官的放射性毒性反應是國內(nèi)外放療醫(yī)生研究的熱點問題。目前關于如何提高局部晚期NSCLC患者根治性同步放化療療效的研究方向包括:調(diào)強放射治療的同步增量放療(simultaneous integrated radiation boost,SIB);功能影像指導放療靶區(qū)勾畫、靶區(qū)劑量提升、治療過程中縮野及早期預測放化療療效;分子標記早期預測放化療療效。功能影像以PET/CT及功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMRI)為代表。研究表明:功能影像能較普通CT更精確的識別大體腫瘤邊界及辨別縱隔良惡性淋巴結(jié);功能影像能夠在放療過程中先于腫瘤體積的變化而更早的反應腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的改變,進而有利于早期療效評判及縮野劑量提升放療;治療前功能影像參數(shù)值能夠預測放化療療療效及預后。目前以PET/CT的相關研究較多并且日趨成熟,隨著磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)技術的更新及發(fā)展,fMRI能夠達到與PET/CT類似的作用。磁共振彌散成像(magnetic resonance imaging diffusion weighted imaging,MRI-DWI)作為一種新興的磁共振功能成像序列,是目前唯一能夠無創(chuàng)性檢測活體組織內(nèi)水分子擴散運動的影像檢查技術,主要通過表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coeffieient,ADC)得到量化分析。目前主要報道用于指導NSCLC診斷、分期及療效預測等的fMRI即MRI-DWI。然而,有研究報道,ADC值的大小同時受到彌散和灌注的影響,缺乏特異性。體素內(nèi)不相干運動(Intravoxel incoherentmotion,IVIM)指活體生物組織中水分子多種運動形式,這個概念是1986年由Le Bihan首次提出的。IVIM包括細胞內(nèi)、外自由擴散運動、跨細胞膜運動統(tǒng)稱為慢速擴散運動,微循環(huán)血管灌注的相關運動統(tǒng)稱為快速擴散運動。應用于一系列從小到大的b值并對其DWI信號強度衰減進行擬合,可以得到慢速擴散運動系數(shù)(D),是指細胞間水分子運動,代表彌散;快速擴散運動系數(shù)(D*),是指血管內(nèi)的水分子流動產(chǎn)生的假擴散效果,代表灌注;微循環(huán)灌注分數(shù)(f),反映血容量,即血管中水質(zhì)子的體積,代表快速擴散運動的體積分數(shù)。另外,目前關于功能影像在NSCLC中應用的另一個發(fā)展方向就是功能影像與生物學信息的相關性。研究表明,KRAS基因突變與PET/CT顯像高的SUV值相關,而EGFR突變與SUV值的關系仍然是有爭議的。通過分子標記預測NSCLC放化療療效也是目前的一個研究方向,如何利用功能影像結(jié)合分子標記預測NSCLC放化療療效更是一個值得深入探索的問題。去泛素化酶蛋白酶39(Ubiquitin-specific peptidase 39,USP39)屬于 USP 家族中的一員。最初是在研究剪接體U4/U6-U5 tn-snRNP形成過程中發(fā)現(xiàn)的,其編碼的蛋白在酵母中命名為sad1。USP39基因及其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是高度保守的,在人類、小鼠、斑馬魚及酵母中該基因具有高度的同源性。人類USP39基因定位于2號染色體2p11.2區(qū)域,其全長約46kbp,編碼的蛋白質(zhì)為65kDa大小。目前針對USP39的研究顯示USP39有剪切維持紡錘體檢查點的功能、調(diào)節(jié)其他泛素特異性蛋白酶的活性以及調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展的功能。近年研究顯示,USP39作為一種癌基因在多種腫瘤細胞(包括非小細胞肺癌)中高表達,抑制腫瘤細胞中USP39的表達可以抑制細胞生長,誘導細胞凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)高表達USP39提示不良的預后及治療抵抗并且其表達量與EGFR的表達水平成正相關。然而,USP39在人非小細胞肺癌組織中的表達與放化療療敏感性及預后的相關性目前仍不清楚。因此,本課題的研究思路為:首先擬采用四維CT掃描(Four-Dimensional Computed Tomography,4DCT)結(jié)合IVIM成像指導局部晚期NSCLC靶區(qū)勾畫及同步劑量提升,明確其可行性及療效。隨后,分別從細胞及臨床標本水平分析USP39基因?qū)SCLC放療敏感性的影響,并進一步分析其與功能影像參數(shù)值之間的相關性。第一部分磁共振功能影像指導NSCLC根治性同步放化療靶區(qū)勾畫及劑量提升的療效研究目的:明確4DCT結(jié)合IVIM成像指導局部晚期NSCLC靶區(qū)勾畫及同步劑量提升的可行性及療效。方法:采用前瞻性研究,納入我院2014年9月至2016年3月期間經(jīng)確診為無法手術局部晚期NSCLC患者40例,隨機分為實驗組和對照組,實驗組患者20例,對照組患者20例。實驗組采用4DCT結(jié)合IVIM成像指導SIB-IMRT放療靶區(qū)勾畫及放療過程中縮野劑量提升,對照組通過普通CT進行SIB-IMRT放療靶區(qū)勾畫。評價采用4DCT結(jié)合IVIM成像指導局部晚期NSCLC同步放化療靶區(qū)勾畫及劑量提升的可行性;通過卡方檢驗評價實驗組和對照組的近期療效、毒副反應及疾病進展模式的差異性;通過Log Rank生存分析明確實驗組和對照組無進展生存期(Progress free survival rate,PFS)的差異;通過t檢驗明確治療有效組及治療無效組之間IVIM參數(shù)值及常規(guī)ADC值的差異,明確各參數(shù)值與近期療效的關系;通過相關性分析評價IVIM參數(shù)值及常規(guī)ADC值與PFS的相關性。結(jié)果:采用4DCT結(jié)合IVIM指導局部晚期NSCLC同步放化療靶區(qū)勾畫及劑量提升是安全可行的;實驗組和對照組近期療效及疾病進展模式差異無顯著性;實驗組較對照組可以減少3/4級放射性肺炎的發(fā)生率,差異有統(tǒng)計學意義,其余毒副反應差異無統(tǒng)計學意義;實驗組和對照組PFS差異無統(tǒng)計學意義;治療過程中D值的變化在治療有效組及無效組之間差異有統(tǒng)計學意義,治療過程中D值上升越多療效越好,其他參數(shù)值差異無統(tǒng)計學意義;治療過程中D值的變化與患者PFS有相關性,治療過程中D值上升越多患者PFS越長。結(jié)論:本研究顯示4DCT結(jié)合IVIM成像指導局部晚期NSCLC SIB-IMRT放療及劑量提升是可行的,近期療效及PFS無顯著提高,但可以降低3/4級放射性肺炎的發(fā)生率;治療過程中D值的變化與患者療效及PFS有關,D值上升越多患者療效越好,PFS越長。第二部分USP39表達對NSCLC根治性同步放化療療效預測價值目的:檢測USP39基因在NSCLC組織及細胞中的表達情況,觀測USP39在NSCLC不同臨床病理參數(shù)中表達水平的差異,并從細胞及臨床患者水平分析其表達高低對NSCLC放療敏感性的影響。方法:對96例NSCLC蠟塊標本構(gòu)建NSCLC癌組織芯片,采用免疫組織化學技術檢測USP39蛋白在96例配對NSCLC及癌旁組織的表達活性,分析USP39蛋白在不同臨床病理參數(shù)中表達水平的差異;檢測USP39在肺癌細胞A549中的表達,通過SiRNA敲減其表達后分析其對細胞生物學活性及放療敏感性的影響;對第一部分入組40例患者治療前組織標本進行qRT-PCR檢測USP39 mRNA的表達,并分析其表達水平與NSCLC同步放化療療效、IVIM及常規(guī)DWI參數(shù)值之間的關系。結(jié)果:USP39在NSCLC組織中高表達,并且其表達在腫瘤大小,腫瘤臨床分期和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異有顯著性,而在其它臨床病理參數(shù)如性別,年齡及病理類型方面差異無顯著性;降低A549細胞中USP39基因的表達可以顯著抑制細胞生長,誘導細胞周期阻滯及凋亡,并增加細胞對放療的敏感性;在臨床樣本中,治療有效患者及無效患者中USP39的表達有顯著差異(P0.001),治療有效者USP39表達水平較無效者低;患者肺癌組織標本中USP39表達與PFS成負相關(P0.001);治療前USP39的表達與治療前D值及治療過程中D*及f值的上升成正相關。結(jié)論:USP39可能作為一個癌基因存在于NSCLC中,它可能作為放化療療效的一個預測指標;USP39與IVIM-DWI參數(shù)值的相關性還需進一步探索。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南昌大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2;R445.2

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本文編號：2251900