【摘要】：第一部分褐藻多糖對M2型巨噬細胞CCL22表達的影響與機制研究研究背景免疫系統(tǒng)是機體重要的系統(tǒng)之一,通過特異的識別“自我與非己”成分,行使免疫防御(抵御外來病原微生物感染)、免疫監(jiān)視(監(jiān)視并清除惡性腫瘤細胞等)以及免疫自穩(wěn)(維持內(nèi)環(huán)境平衡)三大功能。大量研究證實免疫系統(tǒng)的功能異常與機體感染、自身免疫性疾病及腫瘤等許多疾病的發(fā)生及進展有關(guān)。從細胞水平來看,免疫系統(tǒng)由不同的免疫細胞群體(淋巴細胞、單核及巨噬細胞等)及免疫分子(細胞因子、趨化因子等)構(gòu)成。不同免疫細胞的分化與功能狀態(tài)是維持正常免疫應答的基礎(chǔ),其分化和功能的異常是導致許多病理性免疫應答的關(guān)鍵因素。巨噬細胞是免疫細胞中的關(guān)鍵群體之一,具有橋聯(lián)機體天然免疫應答和適應免疫應答的效應,并參與調(diào)控炎癥、血管新生、組織修復及監(jiān)視腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等多種功能。巨噬細胞的功能正常與否通常與其極化表型有關(guān),在多種免疫相關(guān)疾病(如自身免疫病、腫瘤等)、動脈粥樣硬化等疾病的進展中起關(guān)鍵作用。因此,巨噬細胞功能狀態(tài)的調(diào)控機制研究對于通過靶向巨噬細胞進行免疫干預治療具有重要的理論意義和應用價值。癌癥已成為全球威脅人類健康的頭號殺手,尋找有效的治療靶點和治療藥物是當今生命科學領(lǐng)域的研究熱點。在復雜的腫瘤微環(huán)境中,腫瘤細胞、間質(zhì)、血管和淋巴管以及浸潤的免疫細胞相互作用,為腫瘤細胞的生存、增殖、遷移和轉(zhuǎn)移提供了有利條件。受微環(huán)境的影響,浸潤的免疫細胞對腫瘤的殺傷效果受到顯著抑制,甚至還會促進腫瘤的生長。巨噬細胞是腫瘤浸潤免疫細胞中最常見的細胞群體(約占30-50%),被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor-associated macrophages,TAM),多項研究表明其浸潤程度與腫瘤預后(prognosis,預測疾病的可能病程和結(jié)局)密切相關(guān)。巨噬細胞具有可塑性,可通過改變極化狀態(tài)來適應不同的生理或病理條件。目前,根據(jù)免疫功能狀態(tài)可將其分為“活化的巨噬細胞(classically-activated macrophages,簡稱M1)”和“可替代活化的巨噬細胞(alternatively-activated macrophages,簡稱M2)”兩種類型,分別發(fā)揮“促炎癥和殺傷”或“抗炎癥和修復”功能。對多種類型腫瘤研究發(fā)現(xiàn),受來源于腫瘤細胞和T淋巴細胞的細胞因子影響,TAM具有M2型極化特點,通過釋放II型(抗炎癥作用)細胞因子促進腫瘤中血管和淋巴管的形成、增強腫瘤細胞增殖和遷移能力并發(fā)揮免疫抑制特性。已證實誘導TAM向M1型轉(zhuǎn)變可有效抑制腫瘤進程。因此,揭示巨噬細胞的內(nèi)在調(diào)控機制,尋找合適的制劑調(diào)控其功能,可作為腫瘤治療的新靶點,對提高當前的腫瘤治療效果具有重要意義。最新研究理論指出,趨化因子的表達差異是不同表型巨噬細胞的新特點。其中,CCL22作為M2型巨噬細胞來源的標志性趨化因子,在腫瘤微環(huán)境中的高表達可導致多種類型的腫瘤患者預后不良,因而受到廣泛關(guān)注。CCR4是CCL22的受體,在多種腫瘤細胞和部分T淋巴細胞表面均有表達。一方面,M2型巨噬細胞通過CCL22/CCR4趨化軸作用可促進腫瘤細胞的遷移。另一方面,作為免疫反應的核心,部分T淋巴細胞表達CCR4(包括：Th2和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(regulatory T cell, Treg),均屬于CD4+T淋巴細胞)；M2型TAM高表達CCL22導致腫瘤微環(huán)境中Th1/Th2比例漂移和Treg細胞大量浸潤,通過釋放免疫抑制因子,可保護腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視和攻擊,從而促進腫瘤進展。因此,通過調(diào)控M2型巨噬細胞來抑制CCL22/CCR4趨化軸效應,將為靶向巨噬細胞的腫瘤免疫治療開辟新的途徑�；瘜W療法自20世紀60年代起被廣泛應用于腫瘤的臨床治療中。但化療藥物的毒副作用一直是制約新型化療藥物的研發(fā)和腫瘤治療效果的關(guān)鍵。因此,天然藥物作為腫瘤治療藥物或化療藥物的佐劑具有極大的應用前景。褐藻多糖(Fucoidan)作為一種天然硫酸多糖化合物,萃取自褐藻細胞壁。多項研究表明,褐藻多糖具有良好的抗腫瘤、抗炎癥、降血脂、抗氧化等生物學功能。其中,褐藻多糖的抗腫瘤作用主要表現(xiàn)為抑制腫瘤細胞生長、促進淋巴細胞增殖和抗腫瘤細胞因子分泌等方面,而針對巨噬細胞特別是M2亞型的研究報道極為有限。因此,基于TAM在腫瘤進程中的重要作用,褐藻多糖是否調(diào)控巨噬細胞的重編程或因子表達；其可能存在的途徑和機制；通過褐藻多糖的調(diào)控對巨噬細胞的功能有何影響?是我們關(guān)注的主要問題。因此,本課題將分為以下四部分進行研究,以期為天然物質(zhì)作為抗腫瘤藥物的應用和針對TAM的抗腫瘤研究提供新的思路和靶標。一、褐藻多糖對巨噬細胞極化的影響目的:探討褐藻多糖對巨噬細胞極化方向及極化過程中不同亞型標志性細胞因子表達的影響。方法：采用THP-1單核細胞系,對其分別向M0(未極化狀態(tài))、M1和M2型巨噬細胞誘導；在不同誘導過程中分別進行褐藻多糖處理,顯微鏡觀察誘導48 h后巨噬細胞形態(tài)學變化；實時定量PCR (Quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR)檢測褐藻多糖對不同亞型標志因子表達的影響。結(jié)果：1.褐藻多糖對不同極化方向的巨噬細胞形態(tài)無顯著影響；2.針對MI型細胞因子,褐藻多糖可顯著下調(diào)TNF-a在M1型巨噬細胞極化過程中的表達;3.針對M2型細胞因子,褐藻多糖可顯著下調(diào)TGF-β在M2型巨噬細胞極化過程中的表達。小結(jié)：在巨噬細胞極化過程中,褐藻多糖可抑制部分M1和M2型特異細胞因子的表達,但對THP-1來源的巨噬細胞向M1或M2方向的極化無顯著影響。二、褐藻多糖對巨噬細胞CC類趨化因子表達的影響目的：研究褐藻多糖對巨噬細胞極化過程中CC類趨化因子的調(diào)控作用；探討CCL22在M2型巨噬細胞中高表達的誘導因素及褐藻多糖的調(diào)控作用。方法：1. qRT-PCR檢測THP-1來源巨噬細胞極化過程中褐藻多糖對多種巨噬細胞相關(guān)CC類趨化因子轉(zhuǎn)錄水平的影響；2.從變化顯著的M2型相關(guān)趨化因子CCL22著手,利用THP-1來源的M2型巨噬細胞模型,采用qRT-PCR和ELISA檢測技術(shù),研究M2型誘導因子IL-4和IL-13對其高表達的差異調(diào)控,以及褐藻多糖對M2型巨噬細胞CCL22表達和分泌水平的影響；3.采用Ficol密度梯度分離法和CD14磁珠分選技術(shù),分離人外周血中的單核細胞并誘導分化為巨噬細胞,進一步驗證褐藻多糖對CCL22的調(diào)控作用。結(jié)果：1.CC類趨化因子家族中,CCL2和CCL22分別作為M1和M2型巨噬細胞標志性趨化因子,在THP-1來源的MI或M2型巨噬細胞中高表達；2.褐藻多糖可下調(diào)部分巨噬細胞相關(guān)趨化因子的轉(zhuǎn)錄水平,對M2型巨噬細胞極化過程中CCL22的抑制作用尤為顯著；3.M2型巨噬細胞誘導因子IL-4對極化后M2型巨噬細胞高表達CCL22起主要作用,1L-13起協(xié)同作用,而褐藻多糖起顯著抑制作用；4.人外周血單核細胞誘導的M2型巨噬細胞中,CCL22的高表達和胞外分泌水平同樣受到褐藻多糖的顯著抑制。小結(jié)：褐藻多糖可顯著抑制IL-4IL-13誘導的M2型巨噬細胞中CCL22的高表達并降低其胞外分泌水平。三、褐藻多糖通過CCL22調(diào)節(jié)M2型巨噬細細胞對腫瘤和淋巴細胞的趨化作用目的：基于趨化因子CCL22在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮的重要作用,探究褐藻多糖對M2型巨噬細胞介導的腫瘤細胞及不同亞型T淋巴細胞募集作用的影響。方法：1.選用MHCC-97H人肝癌細胞系,采用Transwell小室檢測褐藻多糖作用的M2型巨噬細胞上清對腫瘤細胞遷移的影響；并通過CCL22中和抗體和重組蛋白驗證該影響與CCL22水平的相關(guān)性；2.利用Transwell、室和流式檢測技術(shù)分析褐藻多糖作用后的M2型巨噬細胞上清對人外周血來源單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)中不同類型(CD4+和CD4-)T淋巴細胞的募集作用；3.采用磁珠分選技術(shù),分離CD4+T淋巴細胞建立細胞遷移模型,流式分析技術(shù)檢測不同條件上清募集的細胞中CD4+CD25+Foxp3+ Treg細胞所占的比例,驗證與褐藻多糖對CCL22表達調(diào)控的相關(guān)性。結(jié)果：1.褐藻多糖或CCL22中和抗體預處理顯著抑制M2型巨噬細胞上清對MHCC-97H細胞的遷移作用,加入外源性CCL22可在一定程度上恢復細胞遷移；2.與正常M2型巨噬細胞上清相比,褐藻多糖預處理細胞的上清對CD4+T淋巴細胞的募集比例和數(shù)量明顯下調(diào)；3.對CD4+T淋巴細胞進一步研究發(fā)現(xiàn),褐藻多糖預處理后M2型巨噬細胞上清對Treg細胞的募集作用顯著降低,并且與上清中CCL22的水平相關(guān)。小結(jié)：通過抑制M2型巨噬細胞CCL22的表達、降低胞外分泌水平,褐藻多糖可顯著抑制M2型巨噬細胞介導的腫瘤遷移和CD4+T淋巴細胞特別是Treg細胞的募集作用。四、褐藻多糖下調(diào)M2型巨噬細胞CCL22的機制研究目的：探討褐藻多糖對M2型巨噬細胞中CCL22下調(diào)作用的胞內(nèi)調(diào)控機制。方法：1. Western Blot檢測褐藻多糖對THP-1來源M2型巨噬細胞中AKT、p38-MAPK以及p65-NF-κB磷酸化水平的影響；2.采用相關(guān)通路抑制劑進行預處理,通過qRT-PCR和ELIS A檢測阻斷特異信號通路對CCL22表達和分泌水平的影響；3.采用免疫熒光檢測p65-NF-κB核轉(zhuǎn)運,驗證褐藻多糖及信號通路抑制劑對轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-κB活性的影響。結(jié)果：1.褐藻多糖顯著抑制THP-1來源巨噬細胞中PI3K-AKT通路和p65-NF-1 B的轉(zhuǎn)錄活性,上調(diào)p38-MAPK信號通路；2. PI3K-AKT通路抑制劑Wortmannin可顯著上調(diào)CCL22的表達和分泌水平,p38-MAPK通路抑制劑SB203580和NF-κB抑制劑BAY 11-7082可顯著下調(diào)CCL22的表達和分泌水平；3.抑制P13K-AKT通路可促進p38-MAPK的磷酸化并上調(diào)p65-NF-κB的磷酸化及核轉(zhuǎn)運,而抑制p38-MAPK通路可抑制AKT的磷酸化并下調(diào)p65-NF-KB的磷酸化及核轉(zhuǎn)運。小結(jié)：褐藻多糖對轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-κB的抑制作用是下調(diào)CCL22表達和胞外分泌水平的關(guān)鍵因素。同時,CCL22表達與p38-MAPK、PI3K-AKT通路也具有一定的相關(guān)性。結(jié)論：1.本課題從褐藻多糖對巨噬細胞亞型中細胞因子和趨化因子表達譜的調(diào)節(jié)作用入手,闡述了褐藻多糖對M2型巨噬細胞趨化因子CCL22的表達調(diào)控與機制。2.本研究發(fā)現(xiàn)并證明了褐藻多糖能通過抑制胞內(nèi)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性顯著下調(diào)M2型巨噬細胞趨化因子CCL22的表達、降低胞外分泌水平,從而抑制M2型巨噬細胞介導的腫瘤細胞遷移和Treg細胞的募集。3.本研究揭示了褐藻多糖新的抗腫瘤作用機制,對以TAM為靶標的腫瘤免疫治療提供新思路。第二部分外周血粒淋比作為腫瘤預后指標的影響因素分析研究背景：通過基礎(chǔ)、臨床和流行病學研究已證實,炎癥是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的重要危險因素。天然免疫反應和患者體內(nèi)炎癥的激活,促進了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前,基于外周血檢測的相關(guān)參數(shù)指標,常被用于評估系統(tǒng)的炎癥狀態(tài),例如：C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白蛋白、中性粒細胞數(shù)和血小板數(shù)等,這些參數(shù)在多種中晚期腫瘤的預后評價中具有重要意義。近年來,外周血中性粒細胞和淋巴細胞的比例(簡稱粒淋比)已被證實是多種類型腫瘤的獨立預后評價指標,有時其精確性甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的腫瘤分期評估方法,結(jié)合其簡單易得的優(yōu)勢得到了臨床醫(yī)生和腫瘤研究學者的高度重視。腎臟腫瘤是較為常見的惡性腫瘤之一,其中腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)起源于近曲小管內(nèi)側(cè),是腎臟腫瘤中最為常見的亞型。目前對腎細胞癌的治療手段主要是通過手術(shù)進行部分切除或根治切除,但調(diào)查顯示約30%的腎細胞癌患者在腎臟部分或根治手術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)。因此,隨著腫瘤治療進入“精準醫(yī)療”模式,通過預后評價體系對腎細胞癌患者進行評估,對可能復發(fā)的腎細胞癌患者的制定有針對性的治療策略,具有非常重要的指導意義。目前,公認的腎細胞癌預后評價指標由腫瘤相關(guān)因素(tumor-related factors)構(gòu)成,主要包括：腫瘤TNM分期、分級、局部浸潤程度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有無遠端轉(zhuǎn)移等。為提高預后評價的準確性,已建立起多種預后評分系統(tǒng),用于評估腎細胞癌患者的預后。但目前和其他個體相關(guān)因素(host-related factors)相同,外周血粒淋比尚未被納入任何已被認可的腎細胞癌預后評分系統(tǒng)。作為系統(tǒng)炎癥指標,外周血粒淋比已被證實和多種臨床指標相關(guān)。有研究人員證實,外周血粒淋比和高血壓呈正相關(guān)。而高血壓是目前公認的腎細胞癌臨床指征之一,也是腎細胞癌的主要誘因之一。因此,本課題以腎細胞癌患者為研究樣本,探討高血壓因素對于采用外周血粒淋比進行腎細胞癌預后評估的影響。以期為今后采用外周血粒淋比進行腫瘤預后評估的臨床應用提供參考目的：建立腎細胞癌患者術(shù)前外周血粒淋比的預后評價標準；分析術(shù)前外周血粒淋比和腎細胞癌患者臨床參數(shù)的相關(guān)性；已建立的評價方法分別對有、無高血壓的腎細胞癌患者預后評價的差異比較；評估術(shù)前外周血粒淋比對于腎細胞癌患者預后評價的應用價值。方法：1.研究對象：建立篩選標準,將401例腎細胞癌初治患者信息納入研究范圍。2.樣本信息的提取及處理：對患者病例基本信息、病理信息、外周血檢驗報告信息和隨訪信息進行歸納總結(jié)。3.外周血粒淋比截斷值的獲�。簩⒘Ａ鼙戎笜�、隨訪信息帶入截斷值分析平臺,以時序檢驗(log-rank test)、ROC曲線和Cox回歸模型為分析基礎(chǔ),計算與無復發(fā)生存期具有相關(guān)性的粒淋比最優(yōu)截斷值。4.統(tǒng)計分析：繪制無復發(fā)生存期相關(guān)的Kaplan-Meier生存曲線,通過時序檢驗進行比較分析。臨床參數(shù)與粒淋比的相關(guān)性分析采用Pearso n卡方檢驗、Fisher精確檢驗(定性資料)和t檢驗(定量資料)。對各種臨床因素進行生存相關(guān)的單因素分析,所有單因素分析中具有相關(guān)性的指標,納入基于Cox回歸模型的多因素分析。結(jié)果：1.研究樣本包含男性276例、女性125例,平均年齡54歲。有高血壓病史患者175例,占43.64%。平均隨訪時間45.5個月,其中復發(fā)患者106例,占26.43%,復發(fā)平均隨訪時間為26.4個月。2.粒淋比最佳分析截斷值為3.139。低粒淋比組患者的無復發(fā)生存期顯著高于高粒淋比組。單因素及多因素分析表明,腫瘤大小、T分期、腫瘤組織學分型、粒淋比值可作為腎細胞癌患者獨立預后指標,用于評價患者的無復發(fā)生存期。3.粒淋比和患者的腎細胞癌組織學分型、腫瘤大小、T、N、M分期、Fuhrman核分級、血小板計數(shù)有顯著相關(guān)性。粒淋比和有、無高血壓病史無顯著相關(guān)性。有、無高血壓病史組的粒淋比值無顯著性差異。4.對無高血壓患者進行分析,低粒淋比組患者的無復發(fā)生存期仍顯著高于高粒淋比組。單因素和多因素分析表明T分期、腫瘤組織學分型、粒淋比和血小板數(shù)可作為無高血壓腎細胞癌患者獨立預后指標,用于評價患者的無復發(fā)生存期。5.對有高血壓病史患者進行分析,結(jié)果顯示高、低粒淋比組患者無復發(fā)生存期無顯著差異。單因素和多因素分析顯示臨床T、M分期、腫瘤組織學分型可作為高血壓病史腎細胞癌患者的獨立預后指標。而粒淋比不能作為獨立預后指標評價有高血壓病史的腎細胞癌患者預后。結(jié)論：通過本研究證實采用腫瘤相關(guān)因素評價預后受病理生理學指標的干擾較小。粒淋比作為預后評價指標之前,應當考慮患者是否具有高血壓病史。粒淋比等個體相關(guān)因素納入臨床預后評價的實際應用具有局限性。提示我們,今后采用粒淋比作為臨床預后評價指標的研究過程中,應綜合其他病理或生理指標進行系統(tǒng)分析,以提高粒淋比對腫瘤預后的準確性和實用性。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R73-3

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本文編號：2247597