【摘要】：第一部分褐藻多糖對(duì)M2型巨噬細(xì)胞CCL22表達(dá)的影響與機(jī)制研究研究背景免疫系統(tǒng)是機(jī)體重要的系統(tǒng)之一,通過特異的識(shí)別“自我與非己”成分,行使免疫防御(抵御外來病原微生物感染)、免疫監(jiān)視(監(jiān)視并清除惡性腫瘤細(xì)胞等)以及免疫自穩(wěn)(維持內(nèi)環(huán)境平衡)三大功能。大量研究證實(shí)免疫系統(tǒng)的功能異常與機(jī)體感染、自身免疫性疾病及腫瘤等許多疾病的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)。從細(xì)胞水平來看,免疫系統(tǒng)由不同的免疫細(xì)胞群體(淋巴細(xì)胞、單核及巨噬細(xì)胞等)及免疫分子(細(xì)胞因子、趨化因子等)構(gòu)成。不同免疫細(xì)胞的分化與功能狀態(tài)是維持正常免疫應(yīng)答的基礎(chǔ),其分化和功能的異常是導(dǎo)致許多病理性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素。巨噬細(xì)胞是免疫細(xì)胞中的關(guān)鍵群體之一,具有橋聯(lián)機(jī)體天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)免疫應(yīng)答的效應(yīng),并參與調(diào)控炎癥、血管新生、組織修復(fù)及監(jiān)視腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等多種功能。巨噬細(xì)胞的功能正常與否通常與其極化表型有關(guān),在多種免疫相關(guān)疾病(如自身免疫病、腫瘤等)、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。因此,巨噬細(xì)胞功能狀態(tài)的調(diào)控機(jī)制研究對(duì)于通過靶向巨噬細(xì)胞進(jìn)行免疫干預(yù)治療具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。癌癥已成為全球威脅人類健康的頭號(hào)殺手,尋找有效的治療靶點(diǎn)和治療藥物是當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中,腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)、血管和淋巴管以及浸潤的免疫細(xì)胞相互作用,為腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、遷移和轉(zhuǎn)移提供了有利條件。受微環(huán)境的影響,浸潤的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷效果受到顯著抑制,甚至還會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長。巨噬細(xì)胞是腫瘤浸潤免疫細(xì)胞中最常見的細(xì)胞群體(約占30-50%),被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages,TAM),多項(xiàng)研究表明其浸潤程度與腫瘤預(yù)后(prognosis,預(yù)測疾病的可能病程和結(jié)局)密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞具有可塑性,可通過改變極化狀態(tài)來適應(yīng)不同的生理或病理?xiàng)l件。目前,根據(jù)免疫功能狀態(tài)可將其分為“活化的巨噬細(xì)胞(classically-activated macrophages,簡稱M1)”和“可替代活化的巨噬細(xì)胞(alternatively-activated macrophages,簡稱M2)”兩種類型,分別發(fā)揮“促炎癥和殺傷”或“抗炎癥和修復(fù)”功能。對(duì)多種類型腫瘤研究發(fā)現(xiàn),受來源于腫瘤細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子影響,TAM具有M2型極化特點(diǎn),通過釋放II型(抗炎癥作用)細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤中血管和淋巴管的形成、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移能力并發(fā)揮免疫抑制特性。已證實(shí)誘導(dǎo)TAM向M1型轉(zhuǎn)變可有效抑制腫瘤進(jìn)程。因此,揭示巨噬細(xì)胞的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制,尋找合適的制劑調(diào)控其功能,可作為腫瘤治療的新靶點(diǎn),對(duì)提高當(dāng)前的腫瘤治療效果具有重要意義。最新研究理論指出,趨化因子的表達(dá)差異是不同表型巨噬細(xì)胞的新特點(diǎn)。其中,CCL22作為M2型巨噬細(xì)胞來源的標(biāo)志性趨化因子,在腫瘤微環(huán)境中的高表達(dá)可導(dǎo)致多種類型的腫瘤患者預(yù)后不良,因而受到廣泛關(guān)注。CCR4是CCL22的受體,在多種腫瘤細(xì)胞和部分T淋巴細(xì)胞表面均有表達(dá)。一方面,M2型巨噬細(xì)胞通過CCL22/CCR4趨化軸作用可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。另一方面,作為免疫反應(yīng)的核心,部分T淋巴細(xì)胞表達(dá)CCR4(包括：Th2和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(regulatory T cell, Treg),均屬于CD4+T淋巴細(xì)胞)；M2型TAM高表達(dá)CCL22導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中Th1/Th2比例漂移和Treg細(xì)胞大量浸潤,通過釋放免疫抑制因子,可保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視和攻擊,從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此,通過調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞來抑制CCL22/CCR4趨化軸效應(yīng),將為靶向巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療開辟新的途徑�；瘜W(xué)療法自20世紀(jì)60年代起被廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療中。但化療藥物的毒副作用一直是制約新型化療藥物的研發(fā)和腫瘤治療效果的關(guān)鍵。因此,天然藥物作為腫瘤治療藥物或化療藥物的佐劑具有極大的應(yīng)用前景。褐藻多糖(Fucoidan)作為一種天然硫酸多糖化合物,萃取自褐藻細(xì)胞壁。多項(xiàng)研究表明,褐藻多糖具有良好的抗腫瘤、抗炎癥、降血脂、抗氧化等生物學(xué)功能。其中,褐藻多糖的抗腫瘤作用主要表現(xiàn)為抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和抗腫瘤細(xì)胞因子分泌等方面,而針對(duì)巨噬細(xì)胞特別是M2亞型的研究報(bào)道極為有限。因此,基于TAM在腫瘤進(jìn)程中的重要作用,褐藻多糖是否調(diào)控巨噬細(xì)胞的重編程或因子表達(dá)；其可能存在的途徑和機(jī)制；通過褐藻多糖的調(diào)控對(duì)巨噬細(xì)胞的功能有何影響?是我們關(guān)注的主要問題。因此,本課題將分為以下四部分進(jìn)行研究,以期為天然物質(zhì)作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用和針對(duì)TAM的抗腫瘤研究提供新的思路和靶標(biāo)。一、褐藻多糖對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響目的:探討褐藻多糖對(duì)巨噬細(xì)胞極化方向及極化過程中不同亞型標(biāo)志性細(xì)胞因子表達(dá)的影響。方法：采用THP-1單核細(xì)胞系,對(duì)其分別向M0(未極化狀態(tài))、M1和M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)；在不同誘導(dǎo)過程中分別進(jìn)行褐藻多糖處理,顯微鏡觀察誘導(dǎo)48 h后巨噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化；實(shí)時(shí)定量PCR (Quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR)檢測褐藻多糖對(duì)不同亞型標(biāo)志因子表達(dá)的影響。結(jié)果：1.褐藻多糖對(duì)不同極化方向的巨噬細(xì)胞形態(tài)無顯著影響；2.針對(duì)MI型細(xì)胞因子,褐藻多糖可顯著下調(diào)TNF-a在M1型巨噬細(xì)胞極化過程中的表達(dá);3.針對(duì)M2型細(xì)胞因子,褐藻多糖可顯著下調(diào)TGF-β在M2型巨噬細(xì)胞極化過程中的表達(dá)。小結(jié)：在巨噬細(xì)胞極化過程中,褐藻多糖可抑制部分M1和M2型特異細(xì)胞因子的表達(dá),但對(duì)THP-1來源的巨噬細(xì)胞向M1或M2方向的極化無顯著影響。二、褐藻多糖對(duì)巨噬細(xì)胞CC類趨化因子表達(dá)的影響目的：研究褐藻多糖對(duì)巨噬細(xì)胞極化過程中CC類趨化因子的調(diào)控作用；探討CCL22在M2型巨噬細(xì)胞中高表達(dá)的誘導(dǎo)因素及褐藻多糖的調(diào)控作用。方法：1. qRT-PCR檢測THP-1來源巨噬細(xì)胞極化過程中褐藻多糖對(duì)多種巨噬細(xì)胞相關(guān)CC類趨化因子轉(zhuǎn)錄水平的影響；2.從變化顯著的M2型相關(guān)趨化因子CCL22著手,利用THP-1來源的M2型巨噬細(xì)胞模型,采用qRT-PCR和ELISA檢測技術(shù),研究M2型誘導(dǎo)因子IL-4和IL-13對(duì)其高表達(dá)的差異調(diào)控,以及褐藻多糖對(duì)M2型巨噬細(xì)胞CCL22表達(dá)和分泌水平的影響；3.采用Ficol密度梯度分離法和CD14磁珠分選技術(shù),分離人外周血中的單核細(xì)胞并誘導(dǎo)分化為巨噬細(xì)胞,進(jìn)一步驗(yàn)證褐藻多糖對(duì)CCL22的調(diào)控作用。結(jié)果：1.CC類趨化因子家族中,CCL2和CCL22分別作為M1和M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志性趨化因子,在THP-1來源的MI或M2型巨噬細(xì)胞中高表達(dá)；2.褐藻多糖可下調(diào)部分巨噬細(xì)胞相關(guān)趨化因子的轉(zhuǎn)錄水平,對(duì)M2型巨噬細(xì)胞極化過程中CCL22的抑制作用尤為顯著；3.M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)因子IL-4對(duì)極化后M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)CCL22起主要作用,1L-13起協(xié)同作用,而褐藻多糖起顯著抑制作用；4.人外周血單核細(xì)胞誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞中,CCL22的高表達(dá)和胞外分泌水平同樣受到褐藻多糖的顯著抑制。小結(jié)：褐藻多糖可顯著抑制IL-4IL-13誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞中CCL22的高表達(dá)并降低其胞外分泌水平。三、褐藻多糖通過CCL22調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)細(xì)胞對(duì)腫瘤和淋巴細(xì)胞的趨化作用目的：基于趨化因子CCL22在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮的重要作用,探究褐藻多糖對(duì)M2型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞及不同亞型T淋巴細(xì)胞募集作用的影響。方法：1.選用MHCC-97H人肝癌細(xì)胞系,采用Transwell小室檢測褐藻多糖作用的M2型巨噬細(xì)胞上清對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移的影響；并通過CCL22中和抗體和重組蛋白驗(yàn)證該影響與CCL22水平的相關(guān)性；2.利用Transwell、室和流式檢測技術(shù)分析褐藻多糖作用后的M2型巨噬細(xì)胞上清對(duì)人外周血來源單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)中不同類型(CD4+和CD4-)T淋巴細(xì)胞的募集作用；3.采用磁珠分選技術(shù),分離CD4+T淋巴細(xì)胞建立細(xì)胞遷移模型,流式分析技術(shù)檢測不同條件上清募集的細(xì)胞中CD4+CD25+Foxp3+ Treg細(xì)胞所占的比例,驗(yàn)證與褐藻多糖對(duì)CCL22表達(dá)調(diào)控的相關(guān)性。結(jié)果：1.褐藻多糖或CCL22中和抗體預(yù)處理顯著抑制M2型巨噬細(xì)胞上清對(duì)MHCC-97H細(xì)胞的遷移作用,加入外源性CCL22可在一定程度上恢復(fù)細(xì)胞遷移；2.與正常M2型巨噬細(xì)胞上清相比,褐藻多糖預(yù)處理細(xì)胞的上清對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞的募集比例和數(shù)量明顯下調(diào)；3.對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),褐藻多糖預(yù)處理后M2型巨噬細(xì)胞上清對(duì)Treg細(xì)胞的募集作用顯著降低,并且與上清中CCL22的水平相關(guān)。小結(jié)：通過抑制M2型巨噬細(xì)胞CCL22的表達(dá)、降低胞外分泌水平,褐藻多糖可顯著抑制M2型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤遷移和CD4+T淋巴細(xì)胞特別是Treg細(xì)胞的募集作用。四、褐藻多糖下調(diào)M2型巨噬細(xì)胞CCL22的機(jī)制研究目的：探討褐藻多糖對(duì)M2型巨噬細(xì)胞中CCL22下調(diào)作用的胞內(nèi)調(diào)控機(jī)制。方法：1. Western Blot檢測褐藻多糖對(duì)THP-1來源M2型巨噬細(xì)胞中AKT、p38-MAPK以及p65-NF-κB磷酸化水平的影響；2.采用相關(guān)通路抑制劑進(jìn)行預(yù)處理,通過qRT-PCR和ELIS A檢測阻斷特異信號(hào)通路對(duì)CCL22表達(dá)和分泌水平的影響；3.采用免疫熒光檢測p65-NF-κB核轉(zhuǎn)運(yùn),驗(yàn)證褐藻多糖及信號(hào)通路抑制劑對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-κB活性的影響。結(jié)果：1.褐藻多糖顯著抑制THP-1來源巨噬細(xì)胞中PI3K-AKT通路和p65-NF-1 B的轉(zhuǎn)錄活性,上調(diào)p38-MAPK信號(hào)通路；2. PI3K-AKT通路抑制劑Wortmannin可顯著上調(diào)CCL22的表達(dá)和分泌水平,p38-MAPK通路抑制劑SB203580和NF-κB抑制劑BAY 11-7082可顯著下調(diào)CCL22的表達(dá)和分泌水平；3.抑制P13K-AKT通路可促進(jìn)p38-MAPK的磷酸化并上調(diào)p65-NF-κB的磷酸化及核轉(zhuǎn)運(yùn),而抑制p38-MAPK通路可抑制AKT的磷酸化并下調(diào)p65-NF-KB的磷酸化及核轉(zhuǎn)運(yùn)。小結(jié)：褐藻多糖對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-κB的抑制作用是下調(diào)CCL22表達(dá)和胞外分泌水平的關(guān)鍵因素。同時(shí),CCL22表達(dá)與p38-MAPK、PI3K-AKT通路也具有一定的相關(guān)性。結(jié)論：1.本課題從褐藻多糖對(duì)巨噬細(xì)胞亞型中細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)譜的調(diào)節(jié)作用入手,闡述了褐藻多糖對(duì)M2型巨噬細(xì)胞趨化因子CCL22的表達(dá)調(diào)控與機(jī)制。2.本研究發(fā)現(xiàn)并證明了褐藻多糖能通過抑制胞內(nèi)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性顯著下調(diào)M2型巨噬細(xì)胞趨化因子CCL22的表達(dá)、降低胞外分泌水平,從而抑制M2型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞遷移和Treg細(xì)胞的募集。3.本研究揭示了褐藻多糖新的抗腫瘤作用機(jī)制,對(duì)以TAM為靶標(biāo)的腫瘤免疫治療提供新思路。第二部分外周血粒淋比作為腫瘤預(yù)后指標(biāo)的影響因素分析研究背景：通過基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)研究已證實(shí),炎癥是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的重要危險(xiǎn)因素。天然免疫反應(yīng)和患者體內(nèi)炎癥的激活,促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前,基于外周血檢測的相關(guān)參數(shù)指標(biāo),常被用于評(píng)估系統(tǒng)的炎癥狀態(tài),例如：C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白蛋白、中性粒細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)等,這些參數(shù)在多種中晚期腫瘤的預(yù)后評(píng)價(jià)中具有重要意義。近年來,外周血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比例(簡稱粒淋比)已被證實(shí)是多種類型腫瘤的獨(dú)立預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo),有時(shí)其精確性甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的腫瘤分期評(píng)估方法,結(jié)合其簡單易得的優(yōu)勢得到了臨床醫(yī)生和腫瘤研究學(xué)者的高度重視。腎臟腫瘤是較為常見的惡性腫瘤之一,其中腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)起源于近曲小管內(nèi)側(cè),是腎臟腫瘤中最為常見的亞型。目前對(duì)腎細(xì)胞癌的治療手段主要是通過手術(shù)進(jìn)行部分切除或根治切除,但調(diào)查顯示約30%的腎細(xì)胞癌患者在腎臟部分或根治手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此,隨著腫瘤治療進(jìn)入“精準(zhǔn)醫(yī)療”模式,通過預(yù)后評(píng)價(jià)體系對(duì)腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行評(píng)估,對(duì)可能復(fù)發(fā)的腎細(xì)胞癌患者的制定有針對(duì)性的治療策略,具有非常重要的指導(dǎo)意義。目前,公認(rèn)的腎細(xì)胞癌預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)由腫瘤相關(guān)因素(tumor-related factors)構(gòu)成,主要包括：腫瘤TNM分期、分級(jí)、局部浸潤程度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等。為提高預(yù)后評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性,已建立起多種預(yù)后評(píng)分系統(tǒng),用于評(píng)估腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后。但目前和其他個(gè)體相關(guān)因素(host-related factors)相同,外周血粒淋比尚未被納入任何已被認(rèn)可的腎細(xì)胞癌預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。作為系統(tǒng)炎癥指標(biāo),外周血粒淋比已被證實(shí)和多種臨床指標(biāo)相關(guān)。有研究人員證實(shí),外周血粒淋比和高血壓呈正相關(guān)。而高血壓是目前公認(rèn)的腎細(xì)胞癌臨床指征之一,也是腎細(xì)胞癌的主要誘因之一。因此,本課題以腎細(xì)胞癌患者為研究樣本,探討高血壓因素對(duì)于采用外周血粒淋比進(jìn)行腎細(xì)胞癌預(yù)后評(píng)估的影響。以期為今后采用外周血粒淋比進(jìn)行腫瘤預(yù)后評(píng)估的臨床應(yīng)用提供參考目的：建立腎細(xì)胞癌患者術(shù)前外周血粒淋比的預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；分析術(shù)前外周血粒淋比和腎細(xì)胞癌患者臨床參數(shù)的相關(guān)性；已建立的評(píng)價(jià)方法分別對(duì)有、無高血壓的腎細(xì)胞癌患者預(yù)后評(píng)價(jià)的差異比較；評(píng)估術(shù)前外周血粒淋比對(duì)于腎細(xì)胞癌患者預(yù)后評(píng)價(jià)的應(yīng)用價(jià)值。方法：1.研究對(duì)象：建立篩選標(biāo)準(zhǔn),將401例腎細(xì)胞癌初治患者信息納入研究范圍。2.樣本信息的提取及處理：對(duì)患者病例基本信息、病理信息、外周血檢驗(yàn)報(bào)告信息和隨訪信息進(jìn)行歸納總結(jié)。3.外周血粒淋比截?cái)嘀档墨@取：將粒淋比指標(biāo)、隨訪信息帶入截?cái)嘀捣治銎脚_(tái),以時(shí)序檢驗(yàn)(log-rank test)、ROC曲線和Cox回歸模型為分析基礎(chǔ),計(jì)算與無復(fù)發(fā)生存期具有相關(guān)性的粒淋比最優(yōu)截?cái)嘀怠?.統(tǒng)計(jì)分析：繪制無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)的Kaplan-Meier生存曲線,通過時(shí)序檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析。臨床參數(shù)與粒淋比的相關(guān)性分析采用Pearso n卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)(定性資料)和t檢驗(yàn)(定量資料)。對(duì)各種臨床因素進(jìn)行生存相關(guān)的單因素分析,所有單因素分析中具有相關(guān)性的指標(biāo),納入基于Cox回歸模型的多因素分析。結(jié)果：1.研究樣本包含男性276例、女性125例,平均年齡54歲。有高血壓病史患者175例,占43.64%。平均隨訪時(shí)間45.5個(gè)月,其中復(fù)發(fā)患者106例,占26.43%,復(fù)發(fā)平均隨訪時(shí)間為26.4個(gè)月。2.粒淋比最佳分析截?cái)嘀禐?.139。低粒淋比組患者的無復(fù)發(fā)生存期顯著高于高粒淋比組。單因素及多因素分析表明,腫瘤大小、T分期、腫瘤組織學(xué)分型、粒淋比值可作為腎細(xì)胞癌患者獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),用于評(píng)價(jià)患者的無復(fù)發(fā)生存期。3.粒淋比和患者的腎細(xì)胞癌組織學(xué)分型、腫瘤大小、T、N、M分期、Fuhrman核分級(jí)、血小板計(jì)數(shù)有顯著相關(guān)性。粒淋比和有、無高血壓病史無顯著相關(guān)性。有、無高血壓病史組的粒淋比值無顯著性差異。4.對(duì)無高血壓患者進(jìn)行分析,低粒淋比組患者的無復(fù)發(fā)生存期仍顯著高于高粒淋比組。單因素和多因素分析表明T分期、腫瘤組織學(xué)分型、粒淋比和血小板數(shù)可作為無高血壓腎細(xì)胞癌患者獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),用于評(píng)價(jià)患者的無復(fù)發(fā)生存期。5.對(duì)有高血壓病史患者進(jìn)行分析,結(jié)果顯示高、低粒淋比組患者無復(fù)發(fā)生存期無顯著差異。單因素和多因素分析顯示臨床T、M分期、腫瘤組織學(xué)分型可作為高血壓病史腎細(xì)胞癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。而粒淋比不能作為獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)評(píng)價(jià)有高血壓病史的腎細(xì)胞癌患者預(yù)后。結(jié)論：通過本研究證實(shí)采用腫瘤相關(guān)因素評(píng)價(jià)預(yù)后受病理生理學(xué)指標(biāo)的干擾較小。粒淋比作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)之前,應(yīng)當(dāng)考慮患者是否具有高血壓病史。粒淋比等個(gè)體相關(guān)因素納入臨床預(yù)后評(píng)價(jià)的實(shí)際應(yīng)用具有局限性。提示我們,今后采用粒淋比作為臨床預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究過程中,應(yīng)綜合其他病理或生理指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)分析,以提高粒淋比對(duì)腫瘤預(yù)后的準(zhǔn)確性和實(shí)用性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R73-3

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2 陳國慶;先宏;叢建波;王長振;李妍;吳可;孫存普;;褐藻多糖鐵對(duì)環(huán)磷酰胺致貧血小鼠的保護(hù)作用[J];解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào);2009年02期

3 張全斌,徐祖洪;褐藻多糖硫酸酯化學(xué)研究的進(jìn)展[J];中國海洋藥物;1996年04期

4 林必杰,林輝;褐藻多糖提取及在水溶性凝膠、膠漿制劑中的應(yīng)用[J];中草藥;1997年03期

5 彭波,許實(shí)波,許東暉,趙金華;褐藻多糖硫酸酯的抗凝和纖溶活性[J];中草藥;2001年11期

6 潘家祜,陳陽,常建杰,蔣樾廉,聶晶;褐藻多糖硫酸酯抗PAF作用研究[J];中國海洋藥物;2003年03期

7 李智恩,張全斌,牛錫珍,張虹,徐祖洪;褐藻多糖硫酸酯[J];精細(xì)與專用化學(xué)品;2003年02期

8 崔艷秋;羅鼎真;王曉民;;褐藻多糖硫酸酯的抗炎與抗氧化活性研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2008年12期

9 章義利;吳波拉;;褐藻多糖硫酸酯的藥理學(xué)研究進(jìn)展[J];海峽藥學(xué);2008年10期

10 馬莉莎;張明;;褐藻多糖硫酸酯的研究進(jìn)展[J];山東醫(yī)藥;2009年11期

相關(guān)會(huì)議論文 前8條

1 鞠建偉;商濱;陳超;張守信;靳韶華;劉雪霞;;褐藻多糖硫酸酯對(duì)人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的影響[A];第六次全國中西醫(yī)結(jié)合血瘀證及活血化瘀研究學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2005年

2 朱志翔;陳麗紅;任爽;周虹;張全斌;羅大力;;兩種不同分子質(zhì)量褐藻多糖硫酸酯抗凝血酶機(jī)制的差異[A];第七屆海峽兩岸心血管科學(xué)研討會(huì)論文集[C];2009年

3 汪東風(fēng);齊宏濤;薛長湖;林洪;;褐藻多糖稀土配合物—一種新型多功能生物制品研制初報(bào)[A];山東省海洋經(jīng)濟(jì)技術(shù)研究會(huì)2002年度學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2002年

4 楊麗麗;楊茜;王培勝;滕洪明;劉志超;楊奇;鄒向陽;;褐藻多糖硫酸酯分離純化及免疫調(diào)節(jié)作用研究[A];第三屆泛環(huán)渤海（七省二市）生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)——2012年學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集[C];2012年

5 王晶;張全斌;金維華;牛錫珍;張虹;;低分子量褐藻多糖硫酸酯減輕腺嘌呤誘導(dǎo)的腎臟損傷[A];中國藻類學(xué)會(huì)第八次會(huì)員代表大會(huì)暨第十六次學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要集[C];2011年

6 張甘霖;李萍;劉曉霓;韓曉;劉欣;梁代英;王笑民;楊國旺;于明薇;朱曉新;;褐藻多糖硫酸酯對(duì)快速老化小鼠SAMP8學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用[A];中國藥理學(xué)會(huì)第十一次全國學(xué)術(shù)會(huì)議�？痆C];2011年

7 張洪旭;張育琴;盧進(jìn);陳欣;;褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰40例總結(jié)[A];第十一屆全國中西醫(yī)結(jié)合腎臟病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

8 陳曉琳;邢榮娥;于華華;劉松;秦玉坤;李鵬程;;殼聚糖用于褐藻多糖硫酸酯絮凝的研究[A];中國海洋湖沼學(xué)會(huì)第十次全國會(huì)員代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 Sadia Roshan;褐藻多糖硫酸酯和吉馬酮對(duì)幾種癌細(xì)胞的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2015年

2 張文靜;兩種褐藻中褐藻多糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)解析與活性研究[D];中國科學(xué)院研究生院(海洋研究所);2016年

3 徐穎婕;海帶低分子量褐藻多糖硫酸酯對(duì)糖尿病腎病的治療作用及機(jī)制研究[D];中國科學(xué)院研究生院(海洋研究所);2016年

4 孫佳;褐藻多糖對(duì)M2型巨噬細(xì)胞CCL22表達(dá)的影響與機(jī)制研究及外周血粒淋比作為腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響因素分析[D];山東大學(xué);2016年

5 王晶;海帶褐藻多糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)、化學(xué)修飾與生物活性研究[D];中國科學(xué)院研究生院（海洋研究所）;2010年

6 呂亞峰;地錢素C和褐藻多糖對(duì)膠質(zhì)瘤微環(huán)境中血管生成的影響及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2011年

7 金維華;褐藻中酸性多糖的結(jié)構(gòu)分析及神經(jīng)保護(hù)活性研究[D];中國科學(xué)院研究生院（海洋研究所）;2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 吳澤;海帶酶解液中褐藻多糖硫酸酯的提取分離工藝研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2015年

2 管佳;褐藻色素的浸出及褐藻多糖硫酸酯的溶劑萃取研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2016年

3 楊雪梅;褐藻多糖硫酸酯對(duì)人黑色素瘤A357系細(xì)胞增殖與凋亡功能的影響研究[D];西南醫(yī)科大學(xué);2016年

4 張晶晶;注射用褐藻多糖硫酸酯的制備及理化性質(zhì)研究[D];中國科學(xué)院研究生院（海洋研究所）;2009年

5 徐宏亮;褐藻多糖對(duì)糖尿病小鼠血糖影響的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2009年

6 商濱;褐藻多糖硫酸酯對(duì)人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的影響[D];大連醫(yī)科大學(xué);2006年

7 劉憲麗;Fucoidan對(duì)小鼠肝癌Hca-F細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及免疫調(diào)節(jié)作用研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2011年

8 王雪妹;海帶褐藻多糖硫酸酯抗腎衰的機(jī)制研究[D];中國科學(xué)院研究生院（海洋研究所）;2014年

9 紀(jì)衛(wèi)華;褐藻多糖硫酸酯對(duì)新生大鼠缺氧缺血性損傷腦保護(hù)作用的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2005年

10 郝守祝;復(fù)方治療慢性腎衰海洋新藥的初步研究[D];中國科學(xué)院研究生院（海洋研究所）;2002年

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本文編號(hào)：2247597