【摘要】：蛋白精氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶1(Protein Arginine Methlytransferase 1,PRMT1)是蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族的主要成員。PRMT1有多種組氨酸和非組氨酸底物,它通過(guò)甲基化這些底物調(diào)控蛋白-蛋白間和蛋白-核酸間的相互作用,發(fā)揮表觀遺傳轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、RNA剪接、RNA輸出和信號(hào)傳導(dǎo)功能。PRMT1通過(guò)甲基化Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(Runt-related Transcription Factor 1,RUNX1)激活轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)造血。在AML1-ETO的急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)中,PRMT1與AML1-ETO相互作用,敲低PRMT1的表達(dá)能減少由AML1-ETO激活的相關(guān)基因表達(dá),減少白血病細(xì)胞的增殖并抑制它們的自我更新。PRMT1在新診斷出的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的表達(dá)顯著增高。RNA結(jié)合蛋白15(RNA Binding Motif Protein 15,RBM15)是由位于1號(hào)染色體的上的RBM15/OTT基因編碼的RNA結(jié)合蛋白。它能與核RNA輸出因子1(Nuclear RNA export factor 1,NXF1)相結(jié)合并直接識(shí)別RNA輸出元素(RNA Transport Element,RTE),輔助輸出含有RTE的基因,促進(jìn)基因的表達(dá),參與輸出通路發(fā)揮核輸出功能。RBM15與c-Myc結(jié)合調(diào)節(jié)成人造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化。在RBM15基因敲除的成年小鼠中髓細(xì)胞及巨核細(xì)胞增生異常,并且由于在前B細(xì)胞的分化階段受到阻滯,導(dǎo)致使外周B細(xì)胞缺失。我們的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PRMT1甲基化RBM15蛋白的R578位點(diǎn),導(dǎo)致甲基化的RBM15蛋白經(jīng)過(guò)E3連接酶介導(dǎo)的泛素化降解,RBM15直接與RUNX1和GATA1的pre-mRNA的內(nèi)含子區(qū)域結(jié)合后與SF3B1作用調(diào)控它們的RNA可變剪接。但是PRMT1-RBM15在正常造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞及髓系細(xì)胞分化過(guò)程中的作用機(jī)制仍不清楚。眾多研究發(fā)現(xiàn)許多造血系統(tǒng)疾病發(fā)生表觀遺傳調(diào)控異常和RNA剪切功能的異常。骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic Syndrome,MDS)是一組異質(zhì)的克隆性干細(xì)胞疾病。它的特征是至少一個(gè)造血譜系的發(fā)育不良和無(wú)效造血,且具有發(fā)展為急性髓系白血病的危險(xiǎn)�；驕y(cè)序結(jié)果顯示大約80%的MDS患者攜帶基因突變,例如表觀遺傳調(diào)節(jié)基因(TET2,ASXL1,DNMT3A,IDH1,IDH2,EZH2),轉(zhuǎn)錄因子(ETV6,RUNX1,TP53),信號(hào)傳導(dǎo)蛋白(CBL,JAK2,KRAS,NRAS)和與RNA剪接機(jī)制相關(guān)的基因(SF3B1,SRSF2,U2AF1,ZRSR2)。80%以上的MDS亞型環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性貧血的患者發(fā)生剪切因子3b亞型1(Splicing Factor 3b Subunit 1,SF3B1)的基因突變。SF3B1K700E是SF3B1突變最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)。SF3B1的突變?nèi)绾螌?dǎo)致紅細(xì)胞生成缺陷的分子機(jī)制仍不清楚。RBM15的RIP-seq分析顯示,RBM15與SF3B1和TAL1的內(nèi)含子區(qū)域相結(jié)合。TAL1基因編碼一個(gè)具有螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子,是在造血過(guò)程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。它對(duì)早期造血和成人造血中紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞生成有重要作用。TAL1基因有多個(gè)啟動(dòng)子,可編碼產(chǎn)生全長(zhǎng)的TAL1(TAL1 full-length,TAL1fl)蛋白及短的TAL1(TAL1 short-form,TAL1s)蛋白。此外,TAL1fl mRNA可通過(guò)使用在N-末端區(qū)域部分的不同翻譯起始位點(diǎn)產(chǎn)生不同大小的蛋白質(zhì)。TAL1s的N末端沒(méi)有DNA結(jié)合域,TAL1s的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了小鼠骨髓細(xì)胞的紅細(xì)胞分化。所以我們推測(cè)PRMT1-RBM15、SF3B1和TAL1之間的相互作用的失調(diào)可能在MDS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究第二部分中我們重點(diǎn)闡述了PRMT1-RBM15、SF3B1和TAL1之間的關(guān)系。急性巨核細(xì)胞白血病(Acute Megakaryoblastic Leukemia,AMKL)中t(1;22)(p13;q13)染色體易位比較常見(jiàn),這種易位使得1號(hào)染色體上RBM15基因和22號(hào)染色體上MKL1基因形成融合基因RBM15-MKL1(又叫OTT-MAL)。RBM15和MKL1都是巨核細(xì)胞分化的重要基因,RBM15-MKL1融合基因?qū)氲男∈罂梢园l(fā)生像RBM15敲除小鼠一樣的巨核細(xì)胞分化缺陷。雖然RBM15-AMKL轉(zhuǎn)基因小鼠AMKL的發(fā)病率很低,但是當(dāng)將骨髓增殖白血病基因的突變體(Myloproliferative Leukemia virus mutant,MPLW515L)轉(zhuǎn)入RBM15-MKL1骨髓后,它的AMKL的發(fā)病率為100%。6133細(xì)胞系是從RBM15-MKL1轉(zhuǎn)基因的小鼠脾臟分離出來(lái)的細(xì)胞系,它的存活需要依賴干細(xì)胞因子(Stem Cell Factor,SCF)。我們前期實(shí)驗(yàn)證實(shí)了在6133細(xì)胞里過(guò)表達(dá)MPLW515L時(shí)激活了PRMT1的表達(dá),并能夠使6133細(xì)胞呈現(xiàn)無(wú)依賴因子的生長(zhǎng)。生物信息技術(shù)分析發(fā)現(xiàn),PRMT1在急性巨核細(xì)胞白血病中表達(dá)增高。DB75已經(jīng)在不同的生物系統(tǒng)被用作研究PRMT1的功能,它能透過(guò)293T細(xì)胞的細(xì)胞膜并抑制PRMT1的活性。我們前期研究發(fā)現(xiàn)PRMT1抑制劑DB75能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化成熟,并且能逆轉(zhuǎn)PRMT1導(dǎo)致的巨核細(xì)胞分化障礙。在正在培養(yǎng)的白血病細(xì)胞MEG01細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入20μM的DB75,72h后顯著抑制了它們的生長(zhǎng)。但是RBM15-MKL1融合基因?qū)е碌陌籽∈欠褚簿哂蠵RMT1表達(dá)增高的特性,以及抑制PRMT1的活性能否抑制白血病的異常增殖需要我們進(jìn)一步研究。綜上所述,本研究主要從三個(gè)部分探討PRMT1-RBM15調(diào)控通路在正常造血調(diào)控和疾病中的作用機(jī)制。第一,PRMT1-RBM15調(diào)控通路在正常紅系及巨核系細(xì)胞分化過(guò)程中的作用機(jī)制;第二,PRMT1-RBM15調(diào)控通路在SF3B1K700E突變相關(guān)紅系異常造血中的作用機(jī)制;第三,PRMT1-RBM15調(diào)控通路在RBM15-MKL1融合基因相關(guān)AMKL中的作用機(jī)制。此研究的目的旨在探討PRMT1-RBM15調(diào)控通路是否能夠作為治療相關(guān)造血系統(tǒng)疾病的潛在靶點(diǎn)。第一部分:PRMT1-RBM15調(diào)控通路在正常紅系和巨核系分化過(guò)程中的作用機(jī)制研究目的以正常臍血干細(xì)胞為研究對(duì)象,研究PRMT1-RBM15調(diào)控通路在正常造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞分化過(guò)程中的作用。研究方法收集正常孕婦胎兒臍血,肝素抗凝,應(yīng)用淋巴細(xì)胞分離液分選出單個(gè)核細(xì)胞,用磁珠分選儀分離臍血CD34+細(xì)胞。用磷酸鈣包裝病毒的方法分別包裝PRMT1,RBM15,shPRMT1,shRBM15#1,shRBM15#2慢病毒,用PEG6000的方法把這些病毒濃縮為原體積的1/100。用這些病毒按照常規(guī)侵染懸浮細(xì)胞的方法分別侵染CD34+細(xì)胞。侵染48h后,用流式細(xì)胞學(xué)的方法或者用嘌呤霉素獲得陽(yáng)性細(xì)胞,并把這些陽(yáng)性細(xì)胞分別在2IU/ml的EPO和50ng/ml的TPO的培養(yǎng)基中培養(yǎng),7天后應(yīng)用流式細(xì)胞學(xué)方法分別檢測(cè)代表紅細(xì)胞生成的表面抗原CD71和代表成熟巨核細(xì)胞表面抗原CD41,CD42的表達(dá)。研究結(jié)果1.PRMT1-RBM15調(diào)控通路調(diào)控著造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化。在CD34+臍血干細(xì)胞中過(guò)表達(dá)RBM15或者用PRMT1抑制劑(DB75)抑制PRMT1活性時(shí),生成的成熟巨核細(xì)胞的數(shù)目增多;過(guò)表達(dá)PRMT1或者用shRNA的方法敲低RBM15時(shí),生成的成熟巨核細(xì)胞的數(shù)目減少。2.PRMT1-RBM15調(diào)控通路調(diào)控著造血干細(xì)胞向紅細(xì)胞分化。在CD34+臍血干細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PRMT1或者用shRNA的方法敲低RBM15時(shí),生成的紅細(xì)胞增多;過(guò)表達(dá)RBM15或者用PRMT1抑制劑(DB75)抑制PRMT1活性時(shí),生成的紅細(xì)胞減少。第二部分:PRMT1-RBM15調(diào)控通路在SF3B1K700E突變相關(guān)紅系異常造血中的作用機(jī)制研究研究目的研究PRMT1-RBM15調(diào)控通路在SF3B1K700E引起的骨髓增生異常綜合征中的作用機(jī)制。研究方法1.用Real-time PCR及Western Blot的方法分析PRMT1-RBM15調(diào)控通路的改變是否影響TAL1兩種異構(gòu)體的表達(dá)。2.構(gòu)建Flag-TAL1s,Flag-TAL1fl慢病毒質(zhì)粒,用慢病毒原液侵染K562細(xì)胞,48h后,用流式細(xì)胞儀分選出陽(yáng)性細(xì)胞。提取這些陽(yáng)性細(xì)胞的RNA,反轉(zhuǎn)錄為c DNA,Real-time PCR的方法分析內(nèi)源性的TAL1s、TAL1fl、ALAS2、β-globin和γ-globin的表達(dá)。用Benzidine染料分別對(duì)上述的陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行染色,顯微鏡計(jì)數(shù)經(jīng)Benzidine染色的陽(yáng)性細(xì)胞,了解紅細(xì)胞比例。構(gòu)建TAL1s,TAL1fl的慢病毒質(zhì)粒,用磷酸鈣的方法包裝病毒,用PEG6000的方法把病毒按照1:100的比例濃縮。用濃縮后的病毒按照侵染懸浮細(xì)胞的方法侵染人類臍血CD34+細(xì)胞。48h后,用流式細(xì)胞儀分選出病毒侵染陽(yáng)性細(xì)胞,并分別把這些陽(yáng)性細(xì)胞培養(yǎng)在含有2IU/ml的EPO的培養(yǎng)基中,7天后流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)代表紅細(xì)胞生成的表面抗原CD71的表達(dá)。3.用磷酸鈣的方法分別將Flag-TAL1s、Flag-TAL1fl、Flag-TAL1s+ETO2、Flag-TAL1fl+ETO2轉(zhuǎn)入293T細(xì)胞中,48h后收取總蛋白,免疫共沉淀純化出Flag蛋白后用Western Blot的的方法檢測(cè)ETO2的表達(dá)。分別收取在K562細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Flag-TAL1s,Flag-TAL1fl的陽(yáng)性細(xì)胞的總蛋白,用上述同樣的方法檢測(cè)檢測(cè)ETO2的表達(dá)。4.野生型Flag-SF3B1和突變型SF3B1K700E慢病毒質(zhì)粒來(lái)自美國(guó)Sloan-Kettering癌癥中心,提取質(zhì)粒,送金唯智測(cè)序公司測(cè)序。測(cè)序正確后,用磷酸鈣的方法包裝慢病毒,用病毒原液侵染K562細(xì)胞,48h后,用流式細(xì)胞儀分選出病毒侵染陽(yáng)性細(xì)胞,收取細(xì)胞的總蛋白,免疫共沉淀的方法純化出Flag蛋白,用Western Blot的方法分析RBM15的表達(dá)。研究結(jié)果1.PRMT1-RBM15調(diào)控通路調(diào)控著TAL1的可變剪接。PRMT1的表達(dá)增高或者用shRNA的方法使RBM15的表達(dá)敲低時(shí),TAL1s/TAL1fl的mRNA比率和蛋白比率增高,產(chǎn)生的TAL1s增多。RBM15的表達(dá)增高和用shRNA敲低PRMT1的表達(dá)或者用PRMT抑制劑DB75使PRMT1活性減低時(shí),TAL1s/TAL1fl的mRNA比率和蛋白比率減低,產(chǎn)生的TAL1fl增多。2.TAL1s能促進(jìn)紅細(xì)胞的成熟分化。當(dāng)Flag-TAL1s和Flag-TAL1fl在K562細(xì)胞中過(guò)表達(dá)時(shí),它們的細(xì)胞沉淀變紅;與TAL1fl過(guò)表達(dá)的K562細(xì)胞相比,TAL1s過(guò)表達(dá)的K562細(xì)胞細(xì)胞沉淀變得更紅。Real-time PCR分析顯示TAL1s的表達(dá)增高沒(méi)有使內(nèi)源性的TAL1s或TAL1fl的mRNA水平增高,但是TAL1fl的表達(dá)增高使內(nèi)源性的TAL1fl增高,而內(nèi)源性的TAL1s增高并不明顯。TAL1s的表達(dá)增高促進(jìn)K562細(xì)胞產(chǎn)生更多的β-globin的mRNA,TAL1fl和TAL1s激活了負(fù)責(zé)血紅素生成基因ALAS2的轉(zhuǎn)錄。TAL1s過(guò)表達(dá)的K562細(xì)胞經(jīng)Benzidine染色的陽(yáng)性細(xì)胞比例高于TAL1fl過(guò)表達(dá)K562細(xì)胞的陽(yáng)性細(xì)胞比例。雖然在臍血干細(xì)胞中過(guò)表達(dá)TAL1s和TAL1fl都能使紅細(xì)胞生成增多,但是TAL1s能更有效地生成更多的紅細(xì)胞。同樣在臍血干細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PRMT1也能使造血干細(xì)胞產(chǎn)生更多的CD71紅細(xì)胞。3.TAL1兩種異構(gòu)體與轉(zhuǎn)錄抑制因子ETO2的結(jié)合不同。不管是在293T細(xì)胞中或者在K562細(xì)胞中,TAL1fl與ETO2相互結(jié)合,但是TAL1s不與ETO2結(jié)合。有文獻(xiàn)指出ETO2抑制紅系發(fā)育,所以TAL1s通過(guò)不與ETO2結(jié)合促進(jìn)紅系發(fā)育。4.SF3B1K700E突變體與RBM15的相互作用增強(qiáng)影響TAL1的mRNA可變剪接。與野生型的SF3B1相比,RBM15與突變型的SF3B1結(jié)合增多。突變體SF3B1使TAL1fl的mRNA水平增高更多進(jìn)而使TAL1s/TAL1fl的mRNA比率減少。野生型的SF3B1使血紅蛋白生成相關(guān)基因ALAS2、γ-globin和β-globin的mRNA水平增高,但是SF3B1突變體不增加它們的mRNA水平。第三部分:PRMT1-RBM15調(diào)控通路在RBM15-MKL1融合基因相關(guān)AMKL中的作用機(jī)制研究研究目的研究PRMT1-RBM15調(diào)控通路在RBM15-MKL1融合基因?qū)е碌募毙跃藓思?xì)胞白血病中的作用機(jī)制。研究方法1.按照第二部分中分離臍血CD34+細(xì)胞的方法分離臍血CD34+細(xì)胞,用磷酸鈣包裝病毒的方法包裝RBM15-MKL1和MPLW515L慢病毒,PEG6000的方法把病毒原液濃縮為原體積1/100。用常規(guī)侵染懸浮細(xì)胞的方法分別用RBM15-MKL1,RBM15-MKL1+MPLW515L,MPLW515L慢病毒侵染CD34+細(xì)胞。48h后,用流式細(xì)胞儀分選出陽(yáng)性或雙陽(yáng)性的細(xì)胞。1)培養(yǎng)在CD34+細(xì)胞成長(zhǎng)的培養(yǎng)基中,每天細(xì)胞計(jì)數(shù);2)利用細(xì)胞克隆分析試劑盒做細(xì)胞連續(xù)克隆形成分析;3)培養(yǎng)在巨核細(xì)胞分化培養(yǎng)基中,7天后使用流式細(xì)胞學(xué)方法分析細(xì)胞表面CD41 CD42的表達(dá)。4)Real-time PCR方法分析PRMT1的mRNA水平,流式細(xì)胞學(xué)方法分析PRMT1蛋白水平。3.在1中分選的過(guò)表達(dá)RBM15-MKL1+MPLW515L的雙陽(yáng)性細(xì)胞中加入PRMT1抑制劑DB75。1)應(yīng)用細(xì)胞活性分析試劑盒分析DB75對(duì)細(xì)胞活性的影響;2)利用細(xì)胞克隆試劑盒做細(xì)胞連續(xù)克隆形成分析;3)培養(yǎng)在巨核細(xì)胞培養(yǎng)基中并在7天后使用流式細(xì)胞學(xué)方法分析細(xì)胞表面CD41 CD42的表達(dá)。研究結(jié)果1.RBM15-MKL1融合蛋白和MPLW515L突變體共同作用能使臍血干細(xì)胞長(zhǎng)期增殖。當(dāng)RBM15-MKL1和MPLW515L共同表達(dá)在臍血CD34+細(xì)胞時(shí)能夠在造血干細(xì)胞培養(yǎng)基中長(zhǎng)期存活,并且能夠在含有CD34+細(xì)胞成長(zhǎng)的細(xì)胞因子混合物的甲基纖維素的培養(yǎng)基中長(zhǎng)期增殖。RBM15-MKL1+MPLW515L共同表達(dá)抑制了造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化。不管是mRNA或者是蛋白水平,PRMT1在RBM15-MKL1和MPLW515L共同表達(dá)的臍血CD34+細(xì)胞中都增高。2.PRMT1抑制劑DB75能抑制RBM15-MKL1+MPLW515L轉(zhuǎn)化的CD34+細(xì)胞的增殖。當(dāng)我們?cè)赗BM15-MKL1+MPLW515L共同表達(dá)的細(xì)胞加入DB75時(shí),這些細(xì)胞在三天內(nèi)停止生長(zhǎng)并死亡。DB75能使RBM15-MKL1+MPLW515L共同表達(dá)的細(xì)胞在甲基纖維素培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí),細(xì)胞克隆形成停止。PRMT1抑制劑DB75能夠逆轉(zhuǎn)RBM15-MKL1和MPLW515L導(dǎo)致的白血病模型的巨核細(xì)胞成熟障礙,使成熟巨核細(xì)胞數(shù)目增多。研究結(jié)論1.PRMT1-RBM15調(diào)控通路在正常造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞分化的過(guò)程中具有重要的調(diào)控作用。2.在SF3B1K700E突變的骨髓增生異常綜合征中,RBM15與SF3B1K700E的結(jié)合增強(qiáng),導(dǎo)致TAL1s的減少?gòu)亩鸺t細(xì)胞成熟分化減少。PRMT1的增高引起TAL1s的增加引起與紅細(xì)胞成熟分化相關(guān)的基因ALAS2,β-globin的表達(dá)增高,從而導(dǎo)致紅細(xì)胞數(shù)目增多。TAL1s促進(jìn)紅細(xì)胞成熟分化的原因是由與它失去了與轉(zhuǎn)錄抑制因子ETO2結(jié)合。3.PRMT1促進(jìn)了RBM15-MKL1從造血干細(xì)胞向白血病細(xì)胞的轉(zhuǎn)化作用。PRMT1抑制劑DB75能夠逆轉(zhuǎn)RBM15-MKL1導(dǎo)致的這種轉(zhuǎn)化現(xiàn)象,促進(jìn)了造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化。PRMT1抑制劑可能會(huì)成為治療RBM15-MKL1引起的AMKL新的靶向藥物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R733

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2 李建蘭;馬瑞林;楊波;;小巨核細(xì)胞在骨髓增生異常綜合征中的診斷意義[A];第十一屆山西省血液病學(xué)術(shù)年會(huì)暨國(guó)家級(jí)及山西省繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)習(xí)班資料匯編[C];2010年

3 莊海峰;周郁鴻;;特發(fā)性血小板減少性紫癜血小板計(jì)數(shù)、巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)學(xué)分類與中醫(yī)癥候分型的關(guān)系[A];2006年浙江省血液病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2006年

4 牛挺;廖小梅;趙鴻鷹;孟文彤;鄧承祺;;巨核細(xì)胞生成的負(fù)向調(diào)節(jié)因子血小板第4因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1在慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜發(fā)病中的意義[A];第十一屆全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議暨血栓栓塞性疾�。ㄑㄅc止血）基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文摘要匯編及學(xué)習(xí)班講義[C];2007年

5 許景艷;歐陽(yáng)建;孫雪梅;范洵楠;陳軍浩;方義才;張鶴云;;巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)實(shí)驗(yàn)性血小板減少小鼠的外周血小板的影響[A];2005年華東六省一市血液病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省血液病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2005年

6 張秀娟;孫宇婷;;多糖抗腫瘤作用及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展[A];2010施慧達(dá)杯第十屆全國(guó)青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì)論文集[C];2010年

7 王欣;王文富;康利根;;誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟治療復(fù)發(fā)性ITP療效觀察[A];2005年華東六省一市血液病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省血液病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2005年

8 王愛(ài)儉;張全旺;;虛擬經(jīng)濟(jì)對(duì)實(shí)體經(jīng)濟(jì)作用機(jī)制研究[A];第三屆中國(guó)金融論壇論文集[C];2004年

9 張均田;;三種不同作用機(jī)制的抗老年癡呆藥[A];第十二屆全國(guó)神經(jīng)精神藥理學(xué)學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集[C];2006年

10 高會(huì)麗;王丹巧;;中藥延緩衰老作用機(jī)制研究進(jìn)展[A];第六次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合養(yǎng)生學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2009年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 閆莉萍 王海學(xué);明確作用機(jī)制 重視分型研究[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2013年

2 彭東;美發(fā)現(xiàn)復(fù)合胺與脂肪的作用機(jī)制[N];科技日?qǐng)?bào);2008年

3 光聞;血小板減少癥新戰(zhàn)略[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

4 通訊員 江榮 記者 程守勤;IQCG蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)造血發(fā)育作用機(jī)制研究取得新進(jìn)展[N];健康報(bào);2014年

5 生命學(xué)院;闡明TRIM家族泛素連接酶的作用機(jī)制[N];新清華;2014年

6 吉林省委組織部常務(wù)副部長(zhǎng) 駱德春;完善基層一線黨代表發(fā)揮作用機(jī)制[N];中國(guó)組織人事報(bào);2013年

7 徐榮祥;人類生命細(xì)胞 再生物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)與研究[N];健康報(bào);2007年

8 張佳星;干細(xì)胞分化路徑存在差異性[N];中國(guó)礦業(yè)報(bào);2008年

9 史軍;剝開(kāi)黏合的細(xì)胞之書(shū)[N];健康報(bào);2012年

10 常麗君;美生物學(xué)家打造出“細(xì)胞黑客”[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 靳水玲;PRMT1-RBM15調(diào)控通路在正常造血調(diào)控和惡性造血疾病中作用機(jī)制的研究[D];鄭州大學(xué);2017年

2 季麗莉;免疫性血小板減少癥Treg/Th17免疫失衡及其對(duì)骨髓巨核細(xì)胞影響的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 晁瑞華;轉(zhuǎn)錄因子與microRNAs在紅系及巨核細(xì)胞發(fā)育中的功能及調(diào)控研究[D];華東師范大學(xué);2013年

4 鄧蘭;病毒及人源miRNAs調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞增殖與發(fā)育的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

5 王琦;自噬紊亂對(duì)巨核細(xì)胞發(fā)育的影響和機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

6 劉祿;GATA1靶基因Pstpip2與TMCC2在巨核細(xì)胞生成中的功能及作用機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2014年

7 李啟明;巨核細(xì)胞與中性粒細(xì)胞相互作用機(jī)制及促巨核系生成的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年

8 王琳;慢性ITP患者血漿對(duì)體外巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和血小板形成的影響及機(jī)制探討[D];山東大學(xué);2006年

9 陳雪;PI3K/Akt信號(hào)通路在巨核細(xì)胞/血小板介導(dǎo)的病理過(guò)程中的作用及分子機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2014年

10 楊宇;維生素C二步發(fā)酵中兩株不同伴生菌作用機(jī)制研究[D];沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳樸;抗原模擬法建立免疫性血小板減少癥小鼠模型中巨核細(xì)胞形態(tài)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)觀察[D];復(fù)旦大學(xué);2015年

2 吳蘇南;單寧酸對(duì)血小板生成的影響及抗輻射作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 楊小蕾;凝血酶和凝血因子X(jué)a在Meg-01細(xì)胞分化為血小板中的作用及其機(jī)制[D];青島科技大學(xué);2015年

4 樊小容;mTORC1在老年血栓形成中的作用及其機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

5 任薈蓉;Tumstatin轉(zhuǎn)基因巨核細(xì)胞在NOD/SCID鼠體內(nèi)產(chǎn)生抗新生血管作用血小板[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

6 周麗霞;PDGF/PDGFR在原發(fā)性血小板增多癥中的作用及機(jī)制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

7 施陽(yáng);兒童新診斷免疫性血小板減少癥的臨床特征分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2017年

8 張映喜;獲得性低巨核細(xì)胞血小板減少性紫癜29例回顧性分析[D];汕頭大學(xué);2009年

9 趙鴻鷹;巨核細(xì)胞生成的負(fù)向調(diào)節(jié)因子血小板第4因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β_1在慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜發(fā)病中的意義[D];四川大學(xué);2006年

10 邢學(xué)仰;23例獲得性低巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜的臨床分析[D];汕頭大學(xué);2010年

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本文編號(hào)：2235910