發(fā)布時間：2018-08-08 13:09

【摘要】：目的:研究胃癌患者血清中小分子代謝產物與淋巴結轉移狀態(tài)的相關性;初步研究小分子代謝產物預測胃癌淋巴結轉移狀態(tài)的相關機制;嘗試利用小分子代謝產物與臨床病理資料建立預測胃癌淋巴結轉移的風險評分模型。方法:1、LC-MS分析:應用液相色譜-質譜儀分析血清樣本代謝產物譜;2、應用酶聯(lián)免疫法測定各組血清樣本中VEGF-C、VEGF-D含量;3、應用免疫組織化學染色技術檢測各組癌組織樣本中VEGF-C、VEGF-D的表達、癌旁組織淋巴管密度(LVD);4、數(shù)據(jù)分析:運用主成分分析、t檢驗、支持向量機判別分析等統(tǒng)計學方法進行數(shù)據(jù)分析,尋找T1-2N1-3組與T3N0組胃癌患者血清中的差異性代謝產物;并以差異性代謝產物為分組依據(jù)對獨立樣本進行分組;而后運用t-檢驗、卡方檢驗比較獨立樣本分組后的組間VEGF-C、D水平和癌旁組織淋巴管密度;單因素、多因素邏輯回歸選出與淋巴結轉移相關的獨立危險因素;進一步結合臨床病理資料和代謝產物建立預測胃癌淋巴結轉移的風險評分模型。結果:1.第一部分:血清樣本的代謝組研究中,從Peakview軟件得出的血清總離子流圖中,可明顯觀察出組間代謝產物的差異。PCA得分圖結果提示組T1-2N1-3組與T3N0胃癌之間能很好區(qū)分開,t檢驗可篩選出T1-2N1-3組與T3N0組之間差異的代謝產物共31種,進一步運用支持向量機方法進行判別分析,選出權重值為100%的代謝產物3種。聚類分析的熱圖結果表明這3種差異性代謝產物能將t1-2n1-3組與t3n0區(qū)分開。2.第二部分:以3種差異性代謝產物為依據(jù)對另一35例獨立樣本進行聚類分析,再次驗證其對t1-2n1-3組與t3n0組血清的區(qū)分結果。結果表明獨立樣本仍能區(qū)分為a組和b組。a、b兩組間血清樣本的vegf-c、vegf-d濃度,差異有統(tǒng)計學意義(p值分別為0.032、0.047);癌組織中vegf-c、vegf-d表達,a組顯著高于b組(p值分別為0.046、0.025);癌旁組織淋巴管密度測定a組顯著高于b組(p=0.007);生存分析亦存在顯著差異。3.第三部分:對年齡、性別、分化程度、腫瘤大小、3種差異性代謝物等資料進行邏輯回歸,結果表明:年齡、phenylpyruvicacid、threoninyl-isoleucine為胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素,結合性別和2種代謝產物建立預測胃癌淋巴結轉移的風險評分模型,該模型能夠將淋巴結轉移陰性與陽性樣本區(qū)分開,隨著評分的增加,淋巴結轉移陽性病例占組內病例的百分比也增高,此模型作為診斷性實驗的roc曲線圖顯示相比于單個獨立危險因素,其能夠更好的預測淋巴結轉移。結論:1.不同淋巴就轉移狀態(tài)的胃癌患者血清中,代謝產物存在差異;2.通過液相色譜-質譜技術篩選出的差異性代謝物對不同淋巴結轉移狀態(tài)的胃癌患者有較強的區(qū)分能力;代謝產物與淋巴結轉移之間有一定的相關性;3.基于差異性代謝產物對另一35例獨立樣本行聚類分析后,仍能有效分組,組間血清VEGF-C、D濃度水平、癌組織VEGF-C、D表達、癌旁組織淋巴管密度均存在差異,差異有統(tǒng)計學意義;4.代謝產物是可能是通過促進癌組織高表達VEGF-C、D,促進癌旁組織新生淋巴管形成,進而促進淋巴結轉移;也可能是VEGF-C、D的高表達,造成了血清中代謝產物的差異;5.邏輯回歸結果確定了年齡、Phenylpyruvic acid、Threoninyl-Isoleucine為胃癌淋巴結轉移的3個獨立危險因素,以該3個危險因素建立的預測胃癌淋巴結轉移的風險評分模型可能成為臨床預測淋巴結轉移的有效手段。
[Abstract]:Objective: To study the correlation between small molecular metabolites and lymph node metastases in patients with gastric cancer, and to study the mechanism of small molecular metabolites to predict lymph node metastasis in gastric cancer, and to establish a risk scoring model for predicting the metastasis of gastric cancer by using small molecule metabolites and clinicopathological data. Method: 1, LC-MS Analysis: using liquid chromatography mass spectrometry to analyze the metabolites of serum samples; 2, VEGF-C, VEGF-D content in serum samples were measured by ELISA; 3, the expression of VEGF-C, VEGF-D, and lymphatic density (LVD) in the para cancer tissue samples were detected by immunohistochemistry. 4, data analysis: using principal component analysis T test, support vector machine discriminant analysis and other statistical methods for data analysis to find the differential metabolites in the serum of patients with gastric cancer in group T1-2N1-3 and T3N0, and group the independent samples on the basis of the differential metabolites, and then using the t- test to compare the VEGF-C and D levels of the group after the independent sample grouping. And the lymph node density in the paracancerous tissue; single factor, multiple factor logic regression to select independent risk factors associated with lymph node metastasis; further combined with clinicopathological data and metabolites to establish a risk scoring model for predicting lymph node metastasis of gastric cancer. Results: 1. Part 1: in the metabolic group study of serum samples, from Peakview software In the serum total ion flow chart, the difference of.PCA score between groups was clearly observed. The results of.PCA score showed that the group T1-2N1-3 group was well separated from the T3N0 gastric cancer. The t test could screen out a total of 31 different metabolites between the T1-2N1-3 group and the T3N0 group, and the discriminant analysis was carried out by the support vector machine method. The weight value was selected to be 100. 3 kinds of metabolites were found. The results of cluster analysis showed that the 3 different metabolites could separate the t1-2n1-3 group and the T3N0 region from the second part of.2.: 3 different metabolites were used to cluster analysis of the other 35 independent samples, and the results of the difference between the t1-2n1-3 group and the T3N0 group were verified again. The results showed that the independent sample was independent. The VEGF-C and VEGF-D concentration of serum samples between group A and group B, B two were statistically significant (P value was 0.032,0.047), VEGF-C, VEGF-D expression, a group were significantly higher than that of B group, and lymphatic density in paracancerous tissue was significantly higher than that in group two; survival analysis was also significantly worse. The third part of.3.: age, sex, degree of differentiation, tumor size, and 3 different metabolites. The results show that age, phenylpyruvicacid, threoninyl-isoleucine are independent risk factors for lymph node metastasis of gastric cancer, and the risk scoring model for predicting lymph node metastasis of gastric cancer combined with sex and 2 kinds of metabolites is established. The model can separate the negative lymph node metastasis from the positive sample area. As the score increases, the percentage of lymph node metastasis positive cases also increases. As a diagnostic test, the model shows that compared with a single independent risk factor, the model can predict lymph node metastasis better than a single independent risk factor. Conclusion: 1. different types of lymph node metastasis can be predicted. Conclusion: 1. different lymphatic vessels can be used to predict lymph node metastasis. The metabolic products were different in the serum of patients with gastric cancer with metastatic state; 2. the differential metabolites screened by liquid chromatography mass spectrometry had a strong distinguishing ability for gastric cancer patients with different lymph node metastases; there was a certain correlation between the metabolites and lymph node metastasis; and 3. based on the difference of metabolic products to the other 35. After cluster analysis, the serum VEGF-C, D concentration level, VEGF-C, D expression and lymphatic density in the para cancerous tissue were different, and the difference was statistically significant. 4. the metabolites could promote the high expression of VEGF-C, D, promote the formation of lymphatic tube in the paracancerous tissues, and then promote the drenching. The high expression of VEGF-C and D resulted in the difference in the metabolites in the serum; 5. the logical regression results confirmed the age, Phenylpyruvic acid, Threoninyl-Isoleucine as 3 independent risk factors for lymph node metastasis of gastric cancer, and the risk score model for predicting lymph node metastasis of gastric cancer by the 3 risk factors It is an effective means to predict lymph node metastasis in clinical practice.
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

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本文編號：2171875