【摘要】：研究背景和目的肝細胞癌是全世界范圍內(nèi)最常見、死亡率最高、惡性程度最高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。臨床上最常用和最主要的治療手段為肝切除術(shù)。近年來,隨著手術(shù)經(jīng)驗、專業(yè)知識以及操作技術(shù)的不斷提高,接受肝切除術(shù)的肝細胞癌患者術(shù)后的總體生存率有所提高,但術(shù)后的無瘤生存率卻并沒有明顯改變,其復發(fā)率高達近70%。了解肝細胞癌術(shù)后復發(fā)的分子機制,尋找可以預測腫瘤患者的預后及復發(fā)的腫瘤標記物將會開辟出針對復發(fā)性肝細胞癌的新的治療思路及方法。線粒體是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中最重要的介質(zhì)之一,參與或主導了多種腫瘤細胞特征的轉(zhuǎn)變,包括細胞能量代謝異常、抵抗細胞死亡、組織浸潤和轉(zhuǎn)移、促進腫瘤的炎癥、基因組不穩(wěn)定和逃避免疫殺傷。肝細胞含有相對于其他細胞更多的線粒體。因此,線粒體的代謝功能障礙在肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演者非常重要的角色。MPC位于線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白,由MPC1和MPC2組成,位于糖酵解和線粒體丙酮酸代謝的交叉點。大多數(shù)的腫瘤細胞表現(xiàn)出增強糖酵解和減少氧化磷酸化的特點,因此,MPC應該在腫瘤細胞的代謝改變方面發(fā)揮著及其重要的病理生理學作用。但是目前關(guān)于MPC對惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響及其機制的研究較少,尤其是在與肝細胞癌方面的研究尚未有報道。本研究通過檢測肝細胞癌組織中MPC蛋白及m RNA表達水平,分析MPC在肝細胞癌組織中的表達水平與臨床病理學指標的相關(guān)性及其對復發(fā)和預后的指導價值。以明確MPC對肝細胞癌患者預后的重要意義。希望本研究可以為肝細胞癌的治療和預后判斷及藥物的研發(fā)提供一條新的思路、觀點和依據(jù)。研究方法1)通過免疫組織化學法檢測85例手術(shù)切除的肝細胞癌石蠟標本中癌和癌旁組織的MPC1和MPC2蛋白表達水平,通過Image-Pro Plus軟件進行光密度掃描并計算MPC1和MPC2的相對蛋白表達量,分析MPC1和MPC2的蛋白表達水平變化。2)通過Western Blotting檢測20例手術(shù)切除的肝細胞癌新鮮標本中癌和癌旁組織的MPC1和MPC2蛋白表達水平的變化。3)通過RT-PCR檢測20例手術(shù)切除的肝細胞癌新鮮標本中癌和癌旁組織的MPC1和MPC2 m RNA表達水平的變化。4)根據(jù)MPC1和MPC2相對蛋白表達量的中位數(shù)對85例肝細胞肝癌患者進行分組,分析MPC1和MPC2蛋白表達水平和臨床病理學指標的相關(guān)性。5)根據(jù)隨訪結(jié)果和MPC1和MPC2蛋白表達量,Kaplain-Meier生存分析法分析MPC蛋白表達水平與肝細胞癌患者復發(fā)及預后的相關(guān)性。6)根據(jù)隨訪結(jié)果,建立COX回歸分析模型,對MPC1和MPC2蛋白表達水平和臨床病理學指標進行單因素和多因素分析,尋找肝細胞癌術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。結(jié)果1)在手術(shù)切除的肝細胞癌石蠟標本中,與癌旁組織相比,癌組織中MPC1和MPC2蛋白表達水平均明顯降低。2)在手術(shù)切除的肝細胞癌新鮮標本中,與癌旁組織相比,癌組織中MPC1和MPC2蛋白表達水平明顯降低。3)在手術(shù)切除的肝細胞癌新鮮標本中,與癌旁組織相比,癌組織中MPC1的m RNA表達水平均降低;MPC2 m RNA表達水平則表現(xiàn)為一些標本的癌組織中MPC2的基因表達水平降低,另一些則是癌旁組織中的MPC2基因表達水平降低的無序狀態(tài)。4)MPC1和MPC2的蛋白表達水平和臨床病理學指標均無明顯相關(guān)性(P0.05)。5)MPC1蛋白表達水平低的肝細胞癌患者的術(shù)后復發(fā)率升高且總體生存時間縮短;MPC2的蛋白表達水平與復發(fā)和總生存期無相關(guān)性。6)MPC1蛋白表達水平降低和微血管侵潤是肝細胞癌患者術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素;單因素和多因素分析顯示MPC2和患者術(shù)后復發(fā)無關(guān)。結(jié)論在肝細胞癌中MPC1和MPC2的蛋白活性下降或缺失是普遍存在的,且MPC1的蛋白表達水平與患者的術(shù)后復發(fā)和預后存在明顯的相關(guān)性,可成為新的判斷肝細胞癌患者臨床預后、對術(shù)后患者進行風險分層的生物標記物。研究結(jié)果揭示MPC可能在肝細胞癌糖異生減低和糖酵解增強的代謝異常中發(fā)揮重要作用,有望成為一個新的肝細胞癌藥物治療靶點。
[Abstract]:Background and objective hepatocellular carcinoma is the most common, highest mortality and most malignant digestive system malignant tumor in the world. Hepatectomy is the most commonly used and most important treatment in clinic. In recent years, with the experience of surgery, professional knowledge and the continuous improvement of operation techniques, hepatectomy for hepatocarcinoma patients The overall survival rate of the patients was improved, but the postoperative tumor free survival was not significantly changed. The recurrence rate was up to 70%. to understand the molecular mechanism of postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma. To find out the prognosis and recurrence of tumor markers that could predict the prognosis and recurrence of tumor patients will open up a new way of treatment for recurrent hepatocellular carcinoma. Mitochondrion is one of the most important mediators in the development of tumor. It participates in or dominates a variety of tumor cell characteristics, including cell energy metabolism abnormality, resistance to cell death, tissue infiltration and metastasis, inflammation of the tumor, genomic instability and escape from epidemic killing. Liver cells contain more than other cells. Mitochondria. Therefore, mitochondrial metabolic dysfunction plays a very important role in the development of hepatocellular carcinoma. The pyruvate transporter, located on the mitochondrial membrane, is composed of MPC1 and MPC2, located at the intersection of glycolysis and mitochondrial pyruvate metabolism. Most of the tumor cells show enhanced glycolysis and reduction. Therefore, MPC should play an important role in the metabolic changes of tumor cells and its important pathophysiological role. However, there are few studies on the effect of MPC on the development of malignant tumor and its mechanism, especially in the study of hepatocellular carcinoma. This study is based on the detection of liver cells. The expression level of MPC protein and m RNA in cancer tissues, the correlation between the expression level of MPC in the hepatocellular carcinoma tissue and the clinicopathological indexes and the guiding value for the recurrence and prognosis. To clarify the significance of MPC to the prognosis of the patients with hepatocellular carcinoma. I hope this study can be used as the treatment and prognosis of the liver cell carcinoma and the development of the drug. A new idea, viewpoint and basis. Method 1) the expression of MPC1 and MPC2 protein in the paraffin tissues of 85 surgically excised hepatocellular carcinoma specimens was detected by immunohistochemistry. The Image-Pro Plus software was used to perform light density scanning and to calculate the relative protein expression of MPC1 and MPC2, and the analysis of MPC1 and MPC2. The change of protein expression level.2) Western Blotting detection of MPC1 and MPC2 protein expression levels in the fresh specimens of hepatocarcinoma in 20 surgically resected hepatocellular carcinoma specimens.3) by RT-PCR detection of the RNA expression level of MPC1 and MPC2 m in the fresh specimens of hepatocarcinoma in 20 cases of surgical resection of hepatocellular carcinoma The median of the relative protein expression of C1 and MPC2 was grouped in 85 patients with hepatocellular carcinoma. The correlation between the expression level of MPC1 and MPC2 protein and the correlation of the clinicopathological indexes was analyzed. According to the follow-up results and the expression of MPC1 and MPC2 protein, the expression of MPC protein and the recurrence and prognosis of the patients with hepatocellular carcinoma were analyzed by Kaplain-Meier survival analysis. Correlation.6) based on the follow-up results, the COX regression analysis model was established to analyze the MPC1 and MPC2 protein expression level and the clinicopathological index by single factor and multifactor analysis to find independent risk factors for the recurrence of hepatocellular carcinoma. Results 1) in the surgical excised hepatocellular carcinoma paraffin specimens, MPC1 and MPC1 were compared with the para cancerous tissue. The expression level of MPC2 protein was significantly reduced by.2). The expression level of MPC1 and MPC2 protein in the cancerous tissue was significantly lower in the fresh specimens of the surgically resected hepatocellular carcinoma than that of the para cancerous tissue. In the fresh specimens of the hepatocarcinoma, the expression level of MPC1 m RNA in the cancerous tissues decreased, and MPC2 m RNA expressed the water. In some specimens, the expression level of MPC2 is reduced in some specimens, and the other is the disordered state of the MPC2 gene expression level in the para cancerous tissue.4). There is no significant correlation between the protein expression level and the clinicopathological index of the MPC1 and MPC2 (P0.05).5) the postoperative recovery of the hepatocellular carcinoma with low level of MPC1 protein expression. Higher hair rate and shorter overall survival time; MPC2 protein expression level and recurrence and total survival time without.6) MPC1 protein expression level and microvascular invasion are independent risk factors for postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma; single factor and multiple factor analysis show that MPC2 and patients have no recurrence after operation. Conclusion MPC1 in hepatocellular carcinoma (MPC1) The decrease or loss of protein activity of MPC2 is common, and there is a significant correlation between the protein expression level of MPC1 and the postoperative recurrence and prognosis of the patients. It can be a new clinical prognosis for patients with hepatocellular carcinoma and the risk stratification of the patients after the operation. The results reveal that MPC may be in the sugar isogenesis of hepatocellular carcinoma. It plays an important role in reducing metabolic abnormalities and enhancing glycolysis, and is expected to become a new target for drug therapy of hepatocellular carcinoma.
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

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本文編號：2170760