【摘要】：乳腺癌是迄今為止全球女性最常見的惡性腫瘤,2014年美國(guó)估計(jì)有232670例新病例確診為乳腺癌(占女性惡性腫瘤的29%),約有40000人死于乳腺癌(排在肺癌和支氣管癌之后),整體死亡率排名第二(死亡率15%),盡管早期診斷與早期治療能提高乳腺癌患者臨床治愈率,延長(zhǎng)生存時(shí)間,但是乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,尤其是肺轉(zhuǎn)移(確診為肺轉(zhuǎn)移后,乳腺癌患者的中位生存時(shí)間時(shí)間不超過(guò)2年)仍然是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的最主要原因,是目前臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此,我們迫切需要明確乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,尋找能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。CD59是一種以糖基磷脂酰肌醇(Glycosylphosphatidylinositol,GPI)錨著于細(xì)胞膜表面的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白(Membrane complement regulatory protein,mCRP)蛋白,它的主要作用是通過(guò)抑制具有靶細(xì)胞殺傷效應(yīng)的補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物(Membrane attack complex,MAC)的形成,最終抑制補(bǔ)體的激活,保護(hù)宿主細(xì)胞免受補(bǔ)體的攻擊。近年來(lái)隨著對(duì)腫瘤免疫認(rèn)識(shí)的不斷加深,許多研究已經(jīng)證實(shí)CD59在很多實(shí)體腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá),它能幫助腫瘤細(xì)胞逃避補(bǔ)體的攻擊;研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的CD59可能與腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)。然而CD59在乳腺癌中的作用機(jī)制并不明確,因此深入探討CD59在乳腺癌細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)及侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用,揭示CD59對(duì)于乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后作用,為臨床治療提供潛在的治療靶點(diǎn),具有重要的理論和臨床價(jià)值。第一章CD59在乳腺癌高肺轉(zhuǎn)移潛能細(xì)胞中高表達(dá),激活A(yù)kt/ERK信號(hào)通路本部分工作的主要目的是鑒定CD59在乳腺癌高肺轉(zhuǎn)移潛能細(xì)胞MDA-MB-231-HM中的表達(dá)與其在親代細(xì)胞MDA-MB-231中的表達(dá)差異,并且進(jìn)一步分析CD59在MDA-MB-231-HM差異表達(dá)的可能機(jī)制,為下一步繼續(xù)探討CD59對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲方面的影響,建立CD59移植瘤動(dòng)物模型奠定理論基礎(chǔ)。首先,我們選擇了實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的具有高肺轉(zhuǎn)移能力的MDA-MB-231-HM和其親代細(xì)胞MDA-MB-231,對(duì)MDA-MB-231-HM和MDA-MB-231進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá),我們發(fā)現(xiàn):與MDA-MB-231相比,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白中只有CD59在MDA-MB-231-HM中的表達(dá)呈現(xiàn)有差異地增高,而補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白中的CD46和CD55并沒有呈現(xiàn)出表達(dá)差異。流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí)了CD59在MDA-MB-231-HM中的表達(dá)較其在MDA-MB-231中的表達(dá)顯著增高(P0.05),而不是CD46和CD55;然后根據(jù)已知文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)和實(shí)驗(yàn)室的前期工作,我們采用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)導(dǎo)致CD59出現(xiàn)高表達(dá)的可能機(jī)制,有可能影響和調(diào)節(jié)CD59的細(xì)胞信號(hào)通路中的上、下游的細(xì)胞信號(hào)因子。我們首先研究了核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的Spl和核磷酸化水平的Spl,結(jié)果表明:NF-κB信號(hào)通路的Spl在這兩個(gè)細(xì)胞系之間沒有顯著差異。然而,另一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子CREB磷酸化后在MDA-MB-231-HM中的表達(dá)較其在MDA-MB-231中的表達(dá)顯著增高,已經(jīng)證實(shí):CREB可以通過(guò)磷酸化Akt和磷酸化ERK直接或間接地被磷酸化,所以我們進(jìn)一步檢測(cè)了Akt和ERK以及它們的磷酸化后的水平,發(fā)現(xiàn)磷酸化Akt和磷酸化ERK在MDA-MB-231-HM中的表達(dá)較其在MDA-MB-231中的表達(dá)顯著增高。通過(guò)比較高、低(或無(wú))轉(zhuǎn)移潛能細(xì)胞系、或者是比較原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的差別,運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)的研究手段,比較蛋白質(zhì)在表達(dá)數(shù)量、表達(dá)位置和修飾狀態(tài)上的差異,以發(fā)現(xiàn)與病理改變有關(guān)的蛋白質(zhì)和疾病特異性蛋白質(zhì),是目前研究腫瘤轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的主要思路。我們選用高肺轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞系MDA-MB-231-HM和MDA-MB-231,運(yùn)用蛋白質(zhì)印跡法和流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)在這兩組細(xì)胞系中,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白中只有CD59在MDA-MB-231-HM中呈現(xiàn)差異性高表達(dá)。CD59是補(bǔ)體系統(tǒng)這個(gè)大家族的一個(gè)成員,它的主要作用是在補(bǔ)體活化的終末階段,通過(guò)阻止具有靶細(xì)胞殺傷效應(yīng)的MAC的形成,從而在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的終末期抑制補(bǔ)體的激活,是補(bǔ)體系統(tǒng)的"抑制蛋白"。除此之外,CD59還具有其他的補(bǔ)體非依賴性功能,包括參與T細(xì)胞的粘附及活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo);通過(guò)酪氨酸激酶活化中性粒細(xì)胞;抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,參與腫瘤新生血管形成;參與肢體組織的再生;并可作為腫瘤干細(xì)胞的生物標(biāo)記物等。CD59的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜,目前研究認(rèn)為涉及很多途徑,我們的研究顯示CD59在MDA-MB-231-HM中高表達(dá),同時(shí)伴隨著磷酸化Akt和磷酸化ERK的高表達(dá)。研究報(bào)導(dǎo)Akt和ERK在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的作用,由此我們推測(cè)CD59在MDA-MB-231-HM中的高表達(dá)可能與其高肺轉(zhuǎn)移能力有關(guān),而且可能由Akt和ERK信號(hào)通路的活化介導(dǎo)。第二章下調(diào)MDA-MB-231-HM中CD59的表達(dá)能抑制細(xì)胞增殖,減少肺轉(zhuǎn)移本部分工作的主要目的是探討CD59在MDA-MB-231-HM中對(duì)細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的影響,進(jìn)一步分析CD59在乳腺癌發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移中的作用價(jià)值。我們采取了如下研究方案:(1)利用特定的小干擾siRNA下調(diào)C59的表達(dá),我們?cè)O(shè)計(jì)了2套特異性shRNA,實(shí)驗(yàn)組為231-HM-shCD59和231-HM-shCD59'(對(duì)照組相應(yīng)分別為231-HM-Vector和231-HM-Vector'),通過(guò)慢病毒包裝、細(xì)胞轉(zhuǎn)染及抗生素篩選等一系列步驟,構(gòu)建相對(duì)應(yīng)的穩(wěn)轉(zhuǎn)shRNA的細(xì)胞株,利用蛋白質(zhì)印跡法驗(yàn)證穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株中CD59的表達(dá)。(2)采用CCK8法檢測(cè)下調(diào)CD59在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖方面的影響,同時(shí)建立兩組穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞的原位移植瘤動(dòng)物模型,分別在雌性無(wú)胸腺的裸小鼠的左邊第四個(gè)乳腺脂肪墊植入兩組穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞,監(jiān)測(cè)乳腺腫瘤的生長(zhǎng),第5周處死裸鼠,剝離乳腺腫瘤及肺臟,計(jì)量腫瘤的大小及重量,HE染色法檢測(cè)動(dòng)物的肺臟組織。通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)方案,我們分別得到了以下結(jié)果和結(jié)論:(1)CD59在MDA-MB-231-HM-Vector中的表達(dá)與在MDA-MB-231-HM中的表達(dá)沒有顯著性的差異,然而CD59在MDA-MB-231-HM-shCD59細(xì)胞中的表達(dá)較其在MDA-MB-231-HM細(xì)胞中的表達(dá)顯著性地降低(P0.05),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果顯示:插入的空白載體構(gòu)建的MDA-MB-231-HM-Vector沒有影響CD59的表達(dá),插入的 shRNA載體構(gòu)建的MDA-MB-23 l-HM-shCD59 和MDA-MB-23 l-HM-shCD59'顯著下調(diào)CD59的表達(dá),表明穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株構(gòu)建成功。(2)CCK8實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:從細(xì)胞鋪板后第四天開始,231-HM-shCD59的細(xì)胞增長(zhǎng)比231-HM-Vector明顯減慢,下調(diào)CD59的表達(dá)能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖(P0.01);(3)原位移植瘤模型中,實(shí)驗(yàn)組荷瘤鼠的腫瘤的大小比對(duì)照組荷瘤鼠的腫瘤大小顯著性減小,相關(guān)的腫瘤重量顯示一致的結(jié)果(P0.01)。在HE染色切片動(dòng)物的肺臟組織,我們發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中10只動(dòng)物有3只荷瘤鼠的肺臟組織中發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶,而在實(shí)驗(yàn)組中無(wú)裸鼠出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移,這些數(shù)據(jù)表明:下調(diào)CD59的表達(dá),可以抑制乳腺癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的增殖,并進(jìn)一步減少體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。通過(guò)特異性shRNA下調(diào)CD59的表達(dá),我們意外地發(fā)現(xiàn)不論是體外實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn),MDA-MB-231-HM細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯被抑制。正如我們所期望的,下調(diào)MDA-MB-231-HM細(xì)胞CD59的表達(dá),在原位移植瘤模型中顯著減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。這個(gè)結(jié)果充分說(shuō)明CD59與MDA-MB-231-HM的高肺轉(zhuǎn)移能力有關(guān),證明我們前一步的設(shè)想是正確的。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白,尤其是CD59,可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受補(bǔ)體的攻擊,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞得以生存,從而又可以阻礙以抗體介導(dǎo)的腫瘤免疫對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用。此外,有研究報(bào)導(dǎo)CD59的高表達(dá)不僅可以保護(hù)乳腺癌細(xì)胞MCF-7免受補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解,而且還可以通過(guò)抑制BCL-2促進(jìn)MCF-7細(xì)胞的增殖;相反,下調(diào)CD59還可以促進(jìn)Fas和Caspase-3從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。我們的研究進(jìn)一步證實(shí)了下調(diào)CD59的表達(dá)可以抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-HM的增殖,減少裸鼠體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。我們的結(jié)論是:MDA-MB-231-HM的高肺轉(zhuǎn)移能力與CD59的高表達(dá)有關(guān),下調(diào)CD59的表達(dá)能抑制乳腺癌MDA-MB-231-HM的增殖,降低肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。第三章高表達(dá)CD59的乳腺癌患者更容易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,預(yù)后更差本部分研究的主要目的是理論聯(lián)系臨床,探討CD59的表達(dá)與乳腺癌患者臨床特征之間的聯(lián)系以及對(duì)患者預(yù)后的可能影響,為此,我們采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了 120例臨床乳腺癌患者的CD59的表達(dá)水平,同時(shí)收集這些患者的臨床特征以及隨訪結(jié)果,卡方檢驗(yàn)分析患者臨床特征與CD59表達(dá)水平的相關(guān)性,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析CD59的預(yù)后價(jià)值。我們?cè)谂R床收集了 120例經(jīng)病理證實(shí)的乳腺癌患者,其中58例患者隨訪出現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移,62例患者隨訪沒有出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。所有患者均采用免疫組織化學(xué)方法(IHC)檢測(cè)CD59的表達(dá)水平,同時(shí)收集這些患者的臨床病理特征,包括:年齡,腫瘤大小,腫瘤組織學(xué)分級(jí),淋巴結(jié)狀態(tài),有無(wú)脈管癌栓,雌激素受體狀態(tài)(ER),孕激素受體狀態(tài)(PR),表皮生長(zhǎng)因子受體-2狀態(tài)(HER-2)。我們的研究結(jié)果表明:CD59的表達(dá)只與患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移事件呈現(xiàn)顯著性正相關(guān),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00l)。在這些患者中觀察到CD59表達(dá)高的患者呈現(xiàn)出更高比例的表現(xiàn)為HER-2缺失的狀態(tài);而CD59的表達(dá)與患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER、PR、HER-2均無(wú)顯著性相關(guān)。在這120例乳腺癌患者中,隨訪出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者占48.3%(58/120),我們采用了邏輯回歸模型,進(jìn)行了單變量和多變量分析去預(yù)測(cè)這些患者是否出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。單變量分析的結(jié)果顯示:肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生與患者的腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級(jí)、ER、PR、HER-2均無(wú)顯著性相關(guān)(P0.05),而與患者的年齡,淋巴結(jié)狀態(tài),有無(wú)脈管癌栓以及CD59的表達(dá)呈現(xiàn)顯著性相關(guān)(P0.05)。當(dāng)患者具有以下特征時(shí)更加傾向于容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移:年齡≤35歲、淋巴結(jié)陽(yáng)性、有脈管癌栓、CD59高表達(dá)。多因素生存分析的結(jié)果顯示:患者的CD59的表達(dá)、淋巴結(jié)狀態(tài)、以及是否伴有脈管癌栓是預(yù)測(cè)患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素(P值分別為0.041、0.032和0.008)。此外,我們應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析法分析CD59的表達(dá)與患者生存的關(guān)系,結(jié)果證明:CD59表達(dá)水平與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性(P0.01),CD59的表達(dá)更高的患者與CD59的表達(dá)較低的患者相比,預(yù)后差。Madjd和Mikkel等曾經(jīng)報(bào)導(dǎo):CD59的表達(dá)缺失提示乳腺癌患者更差的預(yù)后,CD59的表達(dá)水平與轉(zhuǎn)移能力呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),而我們的研究表明CD59的高表達(dá)提示乳腺癌的預(yù)后差,CD59的表達(dá)水平與MDA-MB-231-HM細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)正相關(guān)。在由Madjd報(bào)導(dǎo)的包含520名乳腺癌患者的臨床研究中,并沒有把肺轉(zhuǎn)移作為研究的變量參數(shù),然而我們專注于肺轉(zhuǎn)移并由此選擇了 120名乳腺癌患者,把患者區(qū)分為轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移兩組;此外在我們的研究中,CD59高表達(dá)的患者中有很大一部分屬于激素受體陰性,Her-2陰性的患者,這些差異可能會(huì)導(dǎo)致我們得出不同的結(jié)論。乳腺癌臨床治療中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中認(rèn)為患者年齡≤35歲、淋巴結(jié)陽(yáng)性、伴有脈管癌栓是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,我們的結(jié)果與之是一致的。Mikkel等的研究顯示:CD59是與轉(zhuǎn)移的侵襲性相關(guān),而不是與轉(zhuǎn)移的本身相關(guān);而在我們的研究中,下調(diào)CD59的表達(dá)能抑制裸鼠腫瘤的生長(zhǎng),減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生,這些可能是由于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制的原因引起。事實(shí)上已經(jīng)有研究報(bào)道CD59能通過(guò)Src的家族成員Lck介導(dǎo)T細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo),我們不能排除在乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-HM中,可能通過(guò)CD59傳輸?shù)男盘?hào)促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。作為一個(gè)生物標(biāo)志物,CD59在乳腺癌中可能扮演著復(fù)雜的角色。由此,我們的研究最終證實(shí):CD59的高表達(dá)是乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-HM具有高肺轉(zhuǎn)移能力的重要原因,下調(diào)CD59的表達(dá)能顯著抑制乳腺癌MDA-MB-231-HM的增殖,降低肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。臨床乳腺癌患者中CD59的高表達(dá)與肺轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生呈正相關(guān)(P0.01),與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性(P0.01)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9

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6 辛君;乳腺癌擴(kuò)散基因“浮出水面”[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2009年

7 記者 毛黎;美發(fā)現(xiàn)有效抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的分子[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

8 記者 吳春燕　通訊員 王麗霞;乳腺癌治療將有新途徑[N];光明日?qǐng)?bào);2011年

9 王樂　沈基飛;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致乳腺癌耐藥的新標(biāo)志物[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

10 劉霞;一種天然分子能阻止乳腺癌惡化[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 柴紅燕;疾病狀態(tài)下CYP4Z1和4A的生物學(xué)行為及其藥物干預(yù)研究[D];武漢大學(xué);2012年

2 李凱;ID(inhibitor of DNA binding)家族蛋白調(diào)控乳腺細(xì)胞的分化并影響乳腺癌的預(yù)后[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 江一舟;乳腺癌新輔助化療前后基因變異檢測(cè)及其功能論證[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 馬邵;酪氨酸去磷酸化增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體在乳腺癌治療中靶向性的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 姚若斯;精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT7誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生表皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

6 侯培鋒;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)誘發(fā)高致瘤性干細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李麗麗;分泌蛋白SHON調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT的分子機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿⿲�(duì)乳腺癌協(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對(duì)其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 汪[?如;染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號(hào)通路對(duì)乳腺癌侵襲性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹，

本文編號(hào)：2164251