本文選題：食管癌 + Aurora激酶　； 參考：《鄭州大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：食管癌是我國常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率分別位居第六位和第四位,主要病理類型為食管鱗狀細(xì)胞癌,其特性為侵襲性強(qiáng),臨床進(jìn)展迅速,預(yù)后差,易復(fù)發(fā)。盡管以外科手術(shù)加化療、放療等聯(lián)合治療,五年存活率仍低于20%,治療進(jìn)展緩慢。因此,尋找小分子靶向治療藥物顯得尤為迫切。Aurora激酶是絲氨酸/酪氨酸蛋白家族的成員,是調(diào)控有絲分裂的重要激酶,近年來被作為癌癥治療的熱門靶點(diǎn)。Aurora激酶在紡錘體組裝、中心體的成熟和分離以及染色體分化等有絲分裂過程中發(fā)揮重要作用。Aurora激酶的過表達(dá)導(dǎo)致有絲分裂異常,從而使腫瘤更容易發(fā)生。在人類的多種腫瘤中都檢測到Aurora激酶的過表達(dá)。目前報道,Aurora A激酶家族包括三個成員,Aurora A,Aurora B和AuroraC,其功能各不相同。Aurora A激酶位于中心體上,在有絲分裂時Aurora A和紡錘體兩級相連并且參與中心體的組裝和非中心體的紡錘體組裝。Aurora B是染色體乘客復(fù)合物的成分,同時磷酸化組蛋白H3上的絲氨酸10從而控制染色質(zhì)的濃縮。對于AuroraC的報道很少,它在減數(shù)分裂中起重要作用,調(diào)節(jié)精子的形成。研究證實(shí),Aurora激酶在胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌及膀胱癌等中惡性腫瘤中都存在過表達(dá),但在食管癌中的作用還沒有明確。作為熱門的抗癌新靶點(diǎn),許多制藥公司和科研機(jī)構(gòu)致力于Aurora激酶抑制劑的研發(fā)。目前,已有大量的關(guān)于Aurora激酶小分子抑制劑的報道,但是能夠同時抑制有絲分裂重要激酶的AuroraA和AuroraB小分子抑制劑卻寥寥無幾,且毒副作用較高。因此,篩選高效、低毒且同時抑制Aurora A和Aurora B激酶活性的抑制劑顯得尤為重要,且分子機(jī)制的研究為新藥的研發(fā)提供重要的治療策略。在本研究中,我們通過超級計算機(jī)技術(shù),自主研發(fā)合成特異性的抑制Aurora A和AuroraB的小分子化合物APIO-EE-9。我們發(fā)現(xiàn)此小分子化合物可以抑制食管癌細(xì)胞的錨定非依賴性生長和細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的凋亡。通過計算機(jī)模擬技術(shù),我們發(fā)現(xiàn)此化合物可以同時和AuroraA和AuroraB競爭性的結(jié)合在疏水性的ATP 口袋從而發(fā)揮抑制作用。數(shù)據(jù)顯示,APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞可以降低Aurora激酶下游組蛋白H3絲氨酸10的磷酸化水平。同時,敲除食管癌細(xì)胞中Aurora A和AuroraB的表達(dá),可以抑制食管癌細(xì)胞的增殖和錨定非依賴性生長。裸鼠移植瘤模型及食管癌人組織來源性腫瘤異種移植(PDX)模型也證明,APIO-EE-9在沒有影響小鼠體重的同時對食管癌腫瘤的生長有明顯的抑制作用。第一章APIO-EE-9抑制食管癌細(xì)胞的錨定非依賴生長及細(xì)胞增殖方法1.利用超級計算機(jī)技術(shù),自主研發(fā)合成Aurora激酶抑制劑APIO-EE-9。2.檢測APIO-EE-9對正常食管上皮細(xì)胞的毒性。3.利用軟瓊脂集落形成實(shí)驗檢測APIO-EE-9對食管癌細(xì)胞錨定非依賴生長性的影響。4.MTS法檢測APIO-EE-9對食管癌細(xì)胞活性的影響。結(jié)果1.設(shè)計合成了能夠同時抑制Aurora A和AuroraB激酶活性的化合物APIO-EE-92. APIO-EE-9對正常食管上皮細(xì)胞Het-1A無明顯的毒性作用MTS結(jié)果顯示表明:不同濃度的APIO-EE-9處理正常食管上皮細(xì)胞Het-1A 24小時或者48小時,與對照組相比,492nm處吸光度無明顯降低,提示此化合物對正常食管上皮細(xì)胞沒有明顯毒性。3. APIO-EE-9能夠抑制食管癌細(xì)胞的錨定非依賴性生長軟瓊脂集落形成實(shí)驗顯示: APIO-EE-9能夠呈劑量依賴性的抑制食管癌細(xì)胞系 KYSE450、KYSE510 和 KYSE30 的克隆形成。0.25μM APIO-EE-9 已經(jīng)顯著抑制了食管癌細(xì)胞的克隆形成(p0.01),抑制效率達(dá)到50%以上。5μM APIO-EE-9已經(jīng)完全抑制了克隆形成。4. APIO-EE-9能夠抑制食管癌細(xì)胞的增殖細(xì)胞增殖實(shí)驗結(jié)果顯示:不同濃度的APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞KYSE450、KYSE510和KYSE30后,能夠明顯抑制其細(xì)胞活性。5μM APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞72小時后,492nm處吸光度顯著降低(p0.01)。第二章APIO-EE-9誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的凋亡方法1.流式細(xì)胞儀檢測APIO-EE-9對食管癌細(xì)胞及正常食管上皮細(xì)胞凋亡的影響。2.不同濃度的APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞,Western blot檢測其對凋亡信號的影響。結(jié)果1.APIO-EE-9誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡,但對正常食管上皮細(xì)胞沒有影響流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示:不同濃度的APIO-EE-9處理正常食管上皮細(xì)胞72小時后,相比對照組,5μM APIO-EE-9僅能誘導(dǎo)8.5%的細(xì)胞凋亡。而用高濃度的APIO-EE-9(5μM)處理食管癌細(xì)胞KYSE450 72小時后,結(jié)果顯示能夠誘導(dǎo)83.68%的細(xì)胞凋亡,與對照組相比,差異顯著(p0.01)。2.APIO-EE-9能夠誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的凋亡,并且引起凋亡相關(guān)信號的改變Western blot檢測結(jié)果顯示,不同濃度的APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞KYSE450,KYSE510和KYSE30細(xì)胞72小時后,上調(diào)促凋亡相關(guān)蛋白cleaved-PARP,cleaved caspase 3 和 Bax,下調(diào)抗細(xì)胞凋亡蛋白 Bcl-2。第三章Aurora A和Aurora B在人食管癌組織和食管癌細(xì)胞中高表達(dá)方法1 .Western blot檢測Aurora A和Aurora B在不同的食管癌細(xì)胞系KYSE450、KYSE510和KYSE30中的表達(dá)情況,并且以正常食管上皮細(xì)胞Het-1 A作為對照。2.免疫組化法檢測Aurora A和Aurora B在人食管癌組織中的表達(dá)情況。3.APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞24小時后,用Western blot檢測其對Aurora下游Histone H3的磷酸化水平的影響。4.5μM APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞KYSE4502小時后,用免疫熒光的方法檢測是否出現(xiàn)多個細(xì)胞核。結(jié)果1.與正常食管上皮細(xì)胞相比,AuroraA和AuroraB在食管癌細(xì)胞系中高表達(dá)Western blot結(jié)果顯示:與正常的食管上皮細(xì)胞Het-1A相比,Aurora A和AuroraB在不同的食管癌細(xì)胞系中均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。2.與食管癌癌旁正常組織相比,Aurora A和Aurora B在食管癌組織中高表達(dá)免疫組化結(jié)果顯示:相比食管癌癌旁正常組織,Aurora A和Aurora B在人食管癌組織中高表達(dá),且差異顯著(p0.01)。3.APIO-EE-9以劑量依賴的方式抑制Aurora下游Histone H3的磷酸化水平不同濃度的APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞KYSE450、KYSE510和KYSE30 24小時后,Western blot檢測Aurora下游Histone H3的磷酸化水平。結(jié)果顯示:APIO-EE-9能夠抑制Histone H3的磷酸化水平,并且呈現(xiàn)劑量依賴的方式。4.APIO-EE-9處理食管癌細(xì)胞后,熒光顯微鏡下可以看到多倍體出現(xiàn)高濃度的APIO-EE-9 (5μM))處理食管癌細(xì)胞KYSE450 2小時以后,在熒光顯微鏡下可以觀察到其一個細(xì)胞內(nèi)有兩個或者多個細(xì)胞核,而在對照組細(xì)胞內(nèi)卻沒有此現(xiàn)象。第四章 APIO-EE-9在體外結(jié)合并抑制Aurora A和Aurora B的活性方法1.利用超級計算機(jī)技術(shù)模擬化合物APIO-EE-9與靶標(biāo)蛋白Aurora A和Aurora B的相互作用。2.體外激酶實(shí)驗首先用活化的Aurora A或者Aurora B激酶,以Histone H3.3作為底物,在ATP的催化作用下,檢測化合物APIO-EE-9對Aurora A和Aurora B激酶活性的影響。3.Aurora A或者Aurora B蛋白激酶ATP競爭抑制實(shí)驗。4.化合物APIO-EE-9蛋白下拉實(shí)驗。結(jié)果1.APIO-EE-9與Aurora A或者Aurora B蛋白的ATP結(jié)合區(qū)域相結(jié)合超級計算機(jī)模擬實(shí)驗證明:小分子化合物APIO-EE-9與Aurora A或者Aurora B的ATP結(jié)合口袋存在相互作用,能與這一結(jié)構(gòu)結(jié)合形成復(fù)合物。2.APIO-EE-9體外抑制Aurora A或者Aurora B激酶活性體外激酶實(shí)驗結(jié)果顯示:APIO-EE-9對Aurora A或者Aurora B激酶活性抑制效果顯著。這一結(jié)果說明,APIO-EE-9確實(shí)能能夠抑制了 Aurora A或者Aurora B激酶活性。3.APIO-EE-9與Aurora A或者Aurora B蛋白激酶的ATP結(jié)合區(qū)域相互結(jié)合,同時競爭性的抑制ATP與Aurora A或者Aurora B的結(jié)合結(jié)果顯示:小分子化合物APIO-EE-9作用于Aurora A或Aurora B的ATP結(jié)合口袋,并劑量依賴性競爭抑制ATP與Aurora A或者Aurora B的結(jié)合。4.APIO-EE-9與Aurora A或者Aurora B蛋白在細(xì)胞水平結(jié)合Pull down實(shí)驗證明:小分子化合物APIO-EE-9能與Aurora A或者Aurora B相互作用,形成復(fù)合物。第五章下調(diào)Aurora A的表達(dá)能夠抑制食管癌細(xì)胞的克隆形成和細(xì)胞增殖,同時促進(jìn)食管癌細(xì)胞的凋亡方法1.利用針對Aurora A的shRNA,包裝出逆轉(zhuǎn)錄病毒,感染食管癌細(xì)胞KYSE450和KYSE510,從而下調(diào)Aurora A的表達(dá)。Western Blot檢測不同的shRNA對Aurora A下調(diào)的效果,以β-actin作為上樣對照。2.軟瓊脂集落形成實(shí)驗檢測下調(diào)Aurora A的表達(dá)后對食管癌細(xì)胞克隆形成的影響。3.MTS檢測下調(diào)AuroraA的表達(dá)后,對食管癌細(xì)胞增殖能力的影響。4.流式細(xì)胞儀檢測下調(diào)AuroraA的表達(dá)后,對食管癌細(xì)胞凋亡的影響。5.Western Blot檢測下調(diào)Aurora A的表達(dá)后,對食管癌細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白以及Aurora下游Histone H3磷酸化水平的影響。結(jié)果1.用shAuroraA#1和shAuroraA#2包裝的逆轉(zhuǎn)錄病毒成功下調(diào)食管癌細(xì)胞KYSE450 和 KYSE510 中的 Aurora A 表達(dá)Western Blot結(jié)果顯示:用shAuroraA#1和shAuroraA#2包裝的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染KYSE450和KYSE510細(xì)胞系,Aurora A的表達(dá)水平與對照組相比明顯下降,以β-actin作為上樣對照。2.shAurora A KYSE450和KYSE510細(xì)胞組克隆形成數(shù)明顯少于shmock KYSE450 和 KYSE510 細(xì)胞組軟瓊脂集落形成實(shí)驗結(jié)果顯示:下調(diào)AuroraA的表達(dá)后,shAuroraA#1和shAurorA #2細(xì)胞組能夠明顯抑制食管癌細(xì)胞KYSE450和KYSE510的錨定非依賴性生長,跟shmock細(xì)胞組相比,克隆數(shù)目明顯減少(p0.01)。3.下調(diào)Aurora A的表達(dá)水平,能夠明顯抑制食管癌細(xì)胞的增殖能力MTS 結(jié)果顯示:下調(diào) Aurora A 的表達(dá)后,shAurora A# 1 和 shAurora A #2細(xì)胞組能夠顯著抑制試管癌KYSE450和KYSE510的增殖(p0.01)4.下調(diào)AuroraA的表達(dá)水平,能夠明顯促進(jìn)食管癌細(xì)胞的凋亡流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示:下調(diào)AuroraA的表達(dá)水平后,shAuroraA#1和shAurora A#2細(xì)胞組分別能夠引起KYSE450細(xì)胞系18%和10%的細(xì)胞凋亡,而引起 shMock 的細(xì)胞凋亡只有 1% (p0.01); shAuroraA#1 和 shAuroraA#2 細(xì)胞組分別能夠引起KYSE510細(xì)胞系9%和12%的細(xì)胞凋亡,而引起shMock的細(xì)胞凋亡只有2% (p0.01)。5.下調(diào)Aurora A的表達(dá)水平,顯著增加了凋亡相關(guān)信號cleaved PARP,cleaved caspase3及Bax的表達(dá)水平,同時顯著抑制了 Aurora下游信號分子Histone H3的磷酸化水平Western Blot 結(jié)果顯示:與 shMock 細(xì)胞組相比,shAuroraA#1 和 shAurora A#2細(xì)胞組分別在KYSE450和KYSE510細(xì)胞系中顯著增加了促凋亡相關(guān)蛋白cleaved PARP,cleaved caspase3以及BAX的表達(dá)水平。同時,下調(diào)Aurora A的表達(dá)水平后,顯著抑制了 Aurora下游信號分子Histone H3的磷酸化水平。第六章下調(diào)Aurora B的表達(dá)能夠抑制食管癌細(xì)胞的克隆形成和細(xì)胞增殖,同時促進(jìn)食管癌細(xì)胞的凋亡方法1.利用針對Aurora B的shRNA,包裝出逆轉(zhuǎn)錄病毒,感染食管癌細(xì)胞KYSE450和KYSE510,從而下調(diào)Aurora B的表達(dá)。Western Blot檢測不同的shRNA對Aurora B下調(diào)的效果,以β-actin作為上樣對照。2.軟瓊脂集落形成實(shí)驗檢測下調(diào)Aurora B的表達(dá)后對食管癌細(xì)胞克隆形成的影響。3.MTS檢測下調(diào)Aurora B的表達(dá)后,對食管癌細(xì)胞增殖能力的影響。4.流式細(xì)胞儀檢測下調(diào)AuroraB的表達(dá)后,對食管癌細(xì)胞凋亡的影響。5.Western Blot檢測下調(diào)Aurora B的表達(dá)后,對食管癌細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白以及Aurora下游Histone H3磷酸化水平的影響。結(jié)果1.用shAurora B#1和shAurorB #2包裝的逆轉(zhuǎn)錄病毒成功下調(diào)食管癌細(xì)胞KYSE450 和 KYSE510 中的 Aurora B 表達(dá)Western Blot結(jié)果顯示:用shAurora B#和shAuroraB12包裝的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染KYSE450和KYSE510細(xì)胞系,Aurora B的表達(dá)水平與對照組相比明顯下降,以β-actin作為上樣對照。2.shAurora B KYSE450和KYSE510細(xì)胞組克隆形成數(shù)明顯少于shmock KYSE450 和 KYSE510 細(xì)胞組軟瓊脂集落形成實(shí)驗結(jié)果顯示:下調(diào)AuroraB的表達(dá)后,shAuroraB#1和shAurrora B #2細(xì)胞組能夠明顯抑制食管癌細(xì)胞KYSE450和KYSE510的錨定非依賴性生長,跟shmock細(xì)胞組相比,克隆數(shù)目明顯減少(p0.01)。3.下調(diào)AuroraB的表達(dá)水平,能夠明顯抑制食管癌細(xì)胞的增殖能力MTS 結(jié)果顯示:下調(diào) Aurora B 的表達(dá)后,shAurora B#1和shA uro B #2 細(xì)胞組能夠顯著抑制試管癌KYSE450和KYSE510的增殖(p0.01)4.下調(diào)Aurora B的表達(dá)水平,能夠明顯促進(jìn)食管癌細(xì)胞的凋亡流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示:下調(diào)AuroraB的表達(dá)水平后,shAuroraB#1和shAuroraB#2細(xì)胞組分別能夠引起KYSE450細(xì)胞系88%和85%的細(xì)胞凋亡,而引起shMock的細(xì)胞凋亡只有16%(p0.01);shAurora A#1和shAuroraA#2細(xì)胞組分別能夠引起KYSE510細(xì)胞系22%和15%的細(xì)胞凋亡,而引起shMock的細(xì)胞凋亡只有6% (p0.01 )。5.下調(diào)Aurora B的表達(dá)水平,顯著增加了凋亡相關(guān)信號cleaved PARP,cleaved caspase3及Bax的表達(dá)水平,同時顯著抑制了 Aurora下游信號分子Histone H3的磷酸化水平Western Blot 結(jié)果顯示:與 shMock 細(xì)胞組相比,shAurora B#1和shA uroraB#2細(xì)胞組分別在KYSE450和KYSE510細(xì)胞系中顯著增加了促凋亡相關(guān)蛋白cleaved PARP和cleaved caspase表達(dá)水平。同時,下調(diào)Aurora B的表達(dá)水平后,顯著抑制了 Aurora下游信號分子Histone H3的磷酸化水平以及抗凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá)。第七章下調(diào)AuroraA和AuroraB的表達(dá)水平,顯著抑制了食管癌細(xì)胞體內(nèi)腫瘤生長方法1.利用下調(diào)Aurora A或者Aurora B的食管癌細(xì)胞株KYSE450裸鼠移植瘤模型檢測下調(diào)Aurora A和Aurora B的表達(dá)水平后對腫瘤生長抑制的作用。2.免疫組織化學(xué)檢測下調(diào)Aurora A和AuroraB的表達(dá)水平后對裸鼠異種移植瘤腫瘤組織Histone H3的磷酸化水平,凋亡相關(guān)標(biāo)志BAX及增殖標(biāo)志Ki-67水平的影響。結(jié)果1.下調(diào)Aurora A和Aurora B的表達(dá)水平后,顯著抑制了細(xì)胞株KYSE450裸鼠移植瘤生長裸鼠移植瘤動物模型結(jié)果顯示:下調(diào)Aurora A和Aurora B的表達(dá)水平后,腫瘤的體積隨著天數(shù)的增長明顯受到抑制,且差異顯著(p0.01)。2.下調(diào)Aurora A和Aurora B的表達(dá)水平后,抑制了 Histone H3的磷酸化水平及增殖指標(biāo)Ki-67,促進(jìn)了凋亡相關(guān)標(biāo)志BAX的增多免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:與shMock組相比較,下調(diào)Aurora A和Aurora B的表達(dá)水平后,增殖標(biāo)志Ki-67表達(dá)水平顯著降低(p0.01); Aurora下游信號分子HistoneH3的磷酸化水平受到顯著抑制(p0.01),同時,凋亡標(biāo)志BAX顯著增多(p0.01 )。此實(shí)驗結(jié)果說明Aurora A和Aurora B在腫瘤的發(fā)生中起著重要的作用,下調(diào)其水平就可以抑制腫瘤的發(fā)生。第八章APIO-EE-9抑制食管癌人組織來源的移植瘤生長方法1.通過人源性腫瘤組織異體移植模型(PDX)驗證APIO-EE-9對食管癌組織的生長抑制作用。2.免疫組織化學(xué)檢測PDX模型中腫瘤組織的相關(guān)蛋白表達(dá)情況。結(jié)果1.在PDX模型中,APIO-EE-9能夠顯著抑制食管癌組織質(zhì)量和體積的增長PDX動物實(shí)驗結(jié)果顯示:荷瘤小鼠隨著APIO-EE-9給藥時間增長,腫瘤體積明顯小于安慰劑對照組(p0.05),且小鼠的體重并沒有隨著APIO-EE-9的給藥而明顯降低。給藥6周以后我們發(fā)現(xiàn),低劑量組(40mg/kg)即能夠明顯降低腫瘤質(zhì)量和腫瘤體積(p0.05),APO-EE-9高劑量組(200mg/kg)對腫瘤生長抑制與低劑量組無明顯差異。2.APIO-EE-9體內(nèi)抑制增殖指標(biāo)Ki-67,且抑制Histone H3的磷酸化免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:與對照組相比較,APIO-EE-9治療后的腫瘤組織中,Ki-67, p-Histone H3的表達(dá)水平均受到抑制,cleaved caspase3的表達(dá)水平增高,與對照組相比差異明顯(p0.01)。結(jié)論1.APIO-EE-9作為本實(shí)驗室自主研發(fā)合成的新型化合物,通過計算機(jī)模擬、體外水平、細(xì)胞水平以及體內(nèi)水平的研究結(jié)果證實(shí):APIO-EE-9直接作用于Aurora的ATP結(jié)合區(qū)域上,與Aurora結(jié)合,并通過ATP競爭的方式抑制其異常激活,繼而抑制其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,最終抑制食管癌細(xì)胞的生長和增殖。2.食管癌細(xì)胞株移植瘤及食管癌人組織來源的移植瘤模型結(jié)果與細(xì)胞水平實(shí)驗結(jié)果相一致。APIO-EE-9能夠有效抑制食管癌細(xì)胞的生長和增殖,且無明顯毒副作用。這為食管癌的分子靶向治療提供了新的治療選擇。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.1

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7 史記;童彤;詹啟敏;邵淑娟;;應(yīng)用組織芯片技術(shù)研究Aurora-A在食管鱗癌中的表達(dá)及意義[A];中國解剖學(xué)會第十一屆全國組織學(xué)與胚胎學(xué)青年學(xué)術(shù)研討會論文匯編[C];2009年

8 王曉霞;李曉鐘;王康;;Aurora-A regulates esophageal carcinoma cell invasion via NF-γBinduced matrix metalloproteinases 2 expression[A];中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會第十一次會員代表大會暨2014年全國學(xué)術(shù)會議論文集——專題報告五[C];2014年

9 ;Aurora kinase inhibitor CCT129202 reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-Binding Cassette Transporters[A];2011醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿論壇第十二屆全國腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

10 楊珊;趙亞楠;普雄明;;Aurora晨曦全功能E光治療青春期后痤瘡66例療效觀察[A];美麗人生 和諧世界——中華醫(yī)學(xué)會第七次全國醫(yī)學(xué)美學(xué)與美容學(xué)術(shù)年會、中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)美學(xué)與美容學(xué)分會20周年慶典暨第三屆兩岸四地美容醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)論壇論文匯編[C];2010年

相關(guān)重要報紙文章 前1條

1 四川 鄒肇輝;Photoshop之“水天一色”[N];電腦報;2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 晉果果;特異性Aurora A和Aurora B激酶抑制劑APIO-EE-9抑制食管癌生長的分子機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2017年

2 儲佑君;有絲分裂期PLK1-Aurora B激酶調(diào)控的細(xì)胞動力學(xué)分子機(jī)制解析[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2013年

3 白美蓉;RACK1與Ajuba增強(qiáng)Aurora-A激酶對細(xì)胞有絲分裂調(diào)節(jié)功能的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

4 許巖磊;三黃煎劑調(diào)節(jié)Aurora激酶A影響乳腺癌生物學(xué)行為的實(shí)驗研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

5 張悅;細(xì)胞有絲分裂調(diào)節(jié)激酶Aurora-A的自身活性調(diào)節(jié)與作用模式的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

6 王曉霞;有絲分裂激酶Aurora-A促進(jìn)人類食管鱗癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)作用及分子機(jī)制研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2006年

7 付達(dá)華;Aurora-B激酶抑制劑的系統(tǒng)篩選與活性化合物的發(fā)現(xiàn)及其分子藥理學(xué)研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

8 張麗雅;通過抑制Aurora-B激酶抑制宮頸癌細(xì)胞的生長及對順鉑化療敏感性影響的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

9 閆曉梅;細(xì)胞有絲分裂相關(guān)激酶Aurora C的功能研究[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

10 李婕;靶向抑制Aurora激酶活性的三個小分子先導(dǎo)化合物的抗腫瘤作用及機(jī)理研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉東紅;Aurora-A在膀胱移行細(xì)胞癌中的達(dá)及其臨床意義[D];鄭州大學(xué);2015年

2 王營;Aurora-A對卵巢癌血管生成的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

3 張林林;新型2,4,5-三取代的嘧啶類Aurora激酶抑制劑的合成與抗腫瘤活性研究[D];蘭州大學(xué);2013年

4 李卉;Aurora A和ERK通路在口腔黏膜扁平苔蘚及其惡變組織中差異表達(dá)的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

5 何泉芳;Aurora-A激酶在腎癌組織中表達(dá)的臨床研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2016年

6 謝杰鋒;基于Aurora-A抑制調(diào)控人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞體外增殖與血管新生的實(shí)驗研究[D];東南大學(xué);2016年

7 羅甜;Aurora A、ALK蛋白在神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤中的表達(dá)及其與臨床的關(guān)系[D];華中科技大學(xué);2016年

8 劉福晨;Aurora激酶A和B共表達(dá)調(diào)控肝癌細(xì)胞生長e蠡蒲芯縖D];第二軍醫(yī)大學(xué);2017年

9 路娜;Aurora-A高表達(dá)對腫瘤血管生成的影響及機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2013年

10 剛曉旭;Aurora B激酶在家蠶細(xì)胞周期中的調(diào)控作用研究[D];西南大學(xué);2017年

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本文編號：2116068