本文選題：結(jié)直腸癌 + 5-氟尿嘧啶��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景:結(jié)直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一,其發(fā)病率和癌癥相關(guān)死亡率在各類腫瘤中居于前列。結(jié)直腸癌的治療手段包括手術(shù)、放療、化療,但其生存預(yù)后仍不樂觀。5-氟尿嘧啶作為臨床結(jié)直腸癌化療的一線用藥,其作用機(jī)制是通過抑制胸苷酸合酶的活性,影響DNA的合成。一部分患者由于原發(fā)性和繼發(fā)性對(duì)5-氟尿嘧啶治療形成耐藥,導(dǎo)致化療失敗,腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。FOXM1隸屬于叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族,在多種腫瘤化療藥物的耐受中發(fā)揮重要作用,但FOXM1對(duì)結(jié)直腸癌與5-FU耐藥的作用和機(jī)制尚未明確。方法:1、基因芯片分析在5-FU治療敏感和不敏感的臨床標(biāo)本中的差異基因。2、分析FOXM1在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中的表達(dá)含量和IC50之間的相關(guān)性。3、選取細(xì)胞系中FOXM1表達(dá)含量高的兩株細(xì)胞和HCT-8/5-FU耐藥株,轉(zhuǎn)染慢病毒包裝的sh-FOXMl;FOXM1表達(dá)低的兩株細(xì)胞,轉(zhuǎn)染慢病毒包裝的FOXM1過表達(dá)質(zhì)粒。驗(yàn)證干擾和過表達(dá)效率,篩選穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞,檢測5-FU的IC50值,平板克隆形成率,細(xì)胞凋亡水平。4、選取FOXM1過表達(dá)的細(xì)胞系,裸鼠皮下種植,待腫瘤長到一定體積后予以裸鼠腹腔內(nèi)注射5-FU和相關(guān)藥物,測量腫瘤體積大小,繪制腫瘤生長曲線,移植瘤做免疫組化檢測相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。5、利用生物信息學(xué)方法篩選參與5-FU代謝相關(guān)的并且啟動(dòng)子區(qū)域具有FOXM1結(jié)合位點(diǎn)的基因,ChIP實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證FOXM1對(duì)靶基因ABCCI0的調(diào)控。6、干擾下游靶基因,檢測IC50值和凋亡相關(guān)變化,功能拯救實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證FOXM1通過調(diào)控該靶基因參與5-FU的化療耐受。7、臨床樣本。結(jié)果:經(jīng)基因芯片篩選和驗(yàn)證,FOXM1在5-FU不敏感的臨床樣本中表達(dá)含量高;結(jié)直腸癌細(xì)胞系中FOXM1的表達(dá)含量與5-FU的IC50值呈正相關(guān);干擾FOXM1能增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性,抑制5-FU作用下克隆形成率,增加5-FU引起的細(xì)胞凋亡,反之過表達(dá)FOXM1能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)過表達(dá)FOXM1能增強(qiáng)結(jié)直腸癌移植瘤對(duì)5-FU的耐受性;機(jī)制研究表明FOXM1通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控ABCC10的表達(dá)增強(qiáng)結(jié)直腸細(xì)胞對(duì)5-FU的耐受性,ABCC10抑制劑Vardenafil協(xié)同5-FU腹腔注射,能恢復(fù)5-FU耐藥移植瘤的化療反應(yīng)性。討論:近年來研究發(fā)現(xiàn)FOXM1參與吉非替尼、順鉑、多西他賽、表柔霉素等多種化療藥物的耐受,本課題第一次提出FOXM1在5-FU的化療耐藥中發(fā)揮重要作用。FOXM1通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控ABC家族成員ABCC10,增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的外排,阻斷5-FU對(duì)細(xì)胞的毒性作用,從而影響細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。我們的研究證實(shí)FOXM1/ABCC10信號(hào)軸在結(jié)直腸癌5-FU耐藥中的作用,為解決5-FU耐藥提供了新方向。
[Abstract]:Background: colorectal cancer is one of the most common digestive tract tumors. The incidence of cancer and cancer related mortality are in the forefront of all kinds of tumors. The treatment methods of colorectal cancer include surgery, radiotherapy, chemotherapy, but the survival prognosis is still not optimistic..5- fluorouracil is the first line of chemotherapy for colorectal cancer, its mechanism is through Inhibition of the activity of thymidylate synthase affects the synthesis of DNA. Some patients are resistant to 5- fluorouracil due to primary and secondary treatment, resulting in chemotherapy failure. Tumor recurrence and metastasis of.FOXM1 is subordinate to the forked frame transcription factor family, which plays an important role in the tolerance of various tumor chemotherapeutic drugs, but FOXM1 is resistant to colorectal cancer and 5-FU. The effect and mechanism of the drug have not been clearly defined. Methods: 1, gene chip analysis was used to analyze the differential gene.2 in the sensitive and insensitive clinical specimens treated by 5-FU. The expression of FOXM1 in the colorectal cancer cell lines and the correlation between IC50 and.3 were analyzed, and two cells and HCT-8/5-FU resistant strains with high FOXM1 expression in the cell lines were selected to transfect the slow disease. Toxic package of sh-FOXMl; FOXM1 expressed low two cells, transfected with FOXM1 overexpressed plasmids packed with lentivirus, verified interference and overexpression efficiency, screened stable transfected cells, detected the IC50 value of 5-FU, the formation rate of flat clones, the level of apoptosis.4, selected FOXM1 overexpressed cell lines, nude mice planted subcutaneously, and the tumor grew to a certain volume. 5-FU and related drugs were injected intraperitoneally in the nude mice. The tumor size was measured, the tumor growth curve was plotted, and the expression level of the related protein was detected by immunohistochemistry. The bioinformatics method was used to screen the genes involved in the metabolism of 5-FU and the FOXM1 binding site in the promoter region. The ChIP experiment verified the target of FOXM1 to the target. Gene ABCCI0 regulating.6, interfering downstream target gene, detecting IC50 value and apoptosis related changes. Functional rescue experiment verifies that FOXM1 is involved in 5-FU chemotherapy tolerance.7, clinical samples. Results: FOXM1 is highly expressed in 5-FU insensitive clinical samples by gene chip screening and verification; FOXM1 in colorectal cancer cell lines. The expression content is positively correlated with the IC50 value of 5-FU; interfering FOXM1 can enhance the sensitivity of colorectal cancer cells to 5-FU, inhibit the clone formation rate under the action of 5-FU and increase the apoptosis induced by 5-FU. Conversely, overexpression of FOXM1 can inhibit the sensitivity of colorectal cancer cells to 5-FU, and in vivo experiments further confirmed that overexpression FOXM1 can enhance colorectal cancer. The tolerance of transplanted tumor to 5-FU showed that FOXM1 enhanced the tolerance of colorectal cells to 5-FU by transcriptional regulation of ABCC10. ABCC10 inhibitor Vardenafil combined with 5-FU intraperitoneal injection to restore the chemotherapeutic responsiveness of 5-FU resistant xenografts. Discussion: in recent years, a study has been made to develop FOXM1 involved in gefitinib, cisplatin, docetaxel, and epirubicin. The tolerance of mycophenin and a variety of chemotherapeutic drugs, the first time that FOXM1 plays an important role in the chemotherapeutic resistance of 5-FU,.FOXM1 is regulated by the transcription of ABC family members ABCC10, increasing the efflux of the drug in the tumor cells, blocking the toxic effects of 5-FU on the cells, and thus affecting the cell sensitivity to the drug. Our study confirmed that FOXM1/ABCC1 0 the role of signal axis in 5-FU resistance of colorectal cancer provides a new direction for resolving 5-FU resistance.
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.3

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本文編號(hào)：2107719