本文關(guān)鍵詞：乳腺癌三維超聲造影腫瘤血管生成策略研究及新輔助療效評(píng)估，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
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乳腺癌三維超聲造影腫瘤血管生成策略研究及新輔助療效評(píng)估
陳曼；
知網(wǎng)
原文摘要
上篇三維超聲造影對(duì)乳腺腫瘤血管生成判斷的策略研究第一部分三維超聲造影對(duì)乳腺腫瘤血管生成判斷的研究目的：利用三維超聲造影(three-dimensional contrast enhanced ultrasound,3D-CEUS)比較乳腺良惡性腫瘤的腫瘤灌注特征及腫瘤血管特征,探討三維超聲造影評(píng)價(jià)乳腺腫瘤血管生成的臨床診斷價(jià)值,為乳腺腫瘤血管生成的判斷提供一種新的影像學(xué)依據(jù)。方法：2011年5月至2012年2月乳腺腫瘤患者183例,其中男性1例,女性182例,年齡20～76歲,平均50.25歲。應(yīng)用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,造影劑使用聲諾維(SonoVue, Bracco, Italy)。若為多灶性腫塊選擇單側(cè)最顯著的腫塊進(jìn)行評(píng)估,結(jié)合三維超聲多種顯示模式,根據(jù)三維造影模式下連續(xù)獲得的5個(gè)三維造影圖像,分別記為S1、S2、S3、S4、S5,記錄灌注峰值期及消退早期；然后重點(diǎn)評(píng)估灌注峰值期的腫瘤血管及腫瘤內(nèi)部灌注特征,包括有無邊緣血管以及邊緣血管的數(shù)量、分布、走形、血管的粗細(xì)程度；有無環(huán)形灌注以及環(huán)形灌注的粗糙光滑程度；有無穿入型血管；有無內(nèi)部灌注以及內(nèi)部灌注類型；有無中央血管以及中央血管粗細(xì)程度；有無內(nèi)部灌注缺損以及灌注缺損比例。結(jié)果：183例乳腺腫瘤,其中良性35例,惡性148例。良惡性乳腺腫瘤之間,在邊緣血管數(shù)量(P=0.000)、放射狀分布(P=0.000)、走形(P=0.000)、粗細(xì)(P=0.000)、邊緣環(huán)形灌注(P=0.018)、環(huán)形灌注粗糙光滑程度(P=0.000)有無穿入型血管(P=0.006)、內(nèi)部灌注類型(P=0.000)、中央血管粗細(xì)程度(P=0.008)、灌注峰值期(P=0.000)等參數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。良惡性之間在有無邊緣血管、有無中央血管、有無內(nèi)部灌注、有無內(nèi)部灌注缺損、灌注缺損比例等參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。邊緣血管放射狀分布診斷乳腺癌的敏感性82.6%,特異性100.0%,準(zhǔn)確性86.0%；邊緣血管走形扭曲診斷乳腺癌的敏感性66.7%,特異性97.0%,準(zhǔn)確性72.5%；邊緣血管數(shù)量4支以上診斷乳腺癌的敏感性79.7%,特異性72.7%,準(zhǔn)確性78.4%；邊緣血管粗大/粗細(xì)不等的敏感性81.2%,特異性60.6%,準(zhǔn)確性77.2%；邊緣環(huán)形灌注粗糙的敏感性90.2%,特異性70.4%,準(zhǔn)確性85.3%；穿入型血管的敏感性35.1%,特異性88.6%,準(zhǔn)確性45.4%。內(nèi)部灌注類型的敏感性77.8%,特異性57.1%,準(zhǔn)確性73.5%；中央血管粗大的敏感性38.0%,特異性88.9%,準(zhǔn)確性48.8%；灌注峰值期為S1診斷乳腺癌的敏感性75.7%,特異性60.0%,準(zhǔn)確性72.7%；消退早期為S2的敏感性70.3%,特異性80.0%。準(zhǔn)確性72.1%。邊緣血管分布(r=0.692,P=0.000)、數(shù)量(r=0.450,P=O.000)、走形(r=0.504,P=0.000)、粗細(xì)程度(r=0.372,P=0.000)以及邊緣環(huán)形灌注粗細(xì)程度(r=0.606,P=0.000)、穿入型血管(r=0.202,P=0.006)、內(nèi)部灌注類型(r=0.310,P=0.000)和內(nèi)部血管粗細(xì)程度(r=0.235,P=0.008)與病理的相關(guān)性均為正相關(guān)。而腫瘤邊緣有無環(huán)形血管、灌注峰值期和消退早期與病理呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論：利用第二代超聲造影劑SonoVue的三維超聲造影,能客觀綜合評(píng)價(jià)乳腺良惡性腫瘤的血管生成特征,提高超聲鑒別良惡性乳腺腫瘤的能力。第二部分乳腺腫瘤三維超聲造影表現(xiàn)與預(yù)后因子的相關(guān)性研究目的：探討乳腺腫瘤三維超聲造影灌注特征與腫瘤大小、淋巴結(jié)、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、CerbB-2(又稱n@u或Her-2基因)、Ki-67、微血管密度(microvessel density, MVD)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶類(matrix metallopmteinases, MMPs)等生物學(xué)預(yù)后因子的相關(guān)性,尋求三維超聲造影間接反映乳腺癌生物學(xué)行為的可能性,為預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后、制定合理個(gè)性化治療方案提供可靠依據(jù)。方法：應(yīng)用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,造影劑使用聲諾維(SonoVue, Bracco, Italy)。183例乳腺腫瘤患者,采用常規(guī)超聲進(jìn)行腫塊最大徑測(cè)量,根據(jù)腫塊大小分成2組,分別為≤2cm、>2cm,并行MVD、VEGF、MMP-2和MMP-9染色。對(duì)乳腺癌患者另行常規(guī)ER、PR、CerbB-2、Ki-67免疫組化染色。結(jié)果：183例乳腺腫瘤良惡性之間MVD (P=0.000)、VEGF (P=0.000)、MMP-2(P=0.000)和MMP-9(P=0.000)差異顯著。MVD最佳診斷臨界值為7001.67,診斷乳腺癌的敏感性87.8%,特異性100.0%,準(zhǔn)確性90.2%。曲線下面積0.939(95%CI：0.906～0.972),與病理的相關(guān)性顯著(r=0.76,P=0.000)。VEGF高表達(dá)診斷乳腺癌的敏感性86.5%,特異性74.3%,準(zhǔn)確性84.2%。曲線下面積0.804(95%CI：0.713～0.894),與病理的相關(guān)性顯著(r=0.55,P=0.000)。MMP-2高表達(dá)診斷乳腺癌的敏感性79.7%,特異性65.7%,準(zhǔn)確性77.0%。曲線下面積0.727(95%CI：0.628～0.827),MMP-2的表達(dá)與良惡性之間低度相關(guān)(r=0.39,P=0.000)。MMP-9高表達(dá)診斷乳腺癌的敏感性90.5%,特異性48.6%,準(zhǔn)確性82.5%。曲線下面積0.696(95%CI：0.586～0.805), MMP-9的表達(dá)與良惡性之間低度相關(guān)(r=0.41,P=0.000)。良惡性乳腺腫瘤之間的腫瘤大小差異顯著,腫瘤大小與3D-CEUS各項(xiàng)參數(shù)之間,在邊緣血管數(shù)量增多(P=0.000)、邊緣血管放射狀分布(P=0.000)、走形扭曲(P=0.001)、粗大(P=0.021)、邊緣環(huán)形灌注粗糙(P=0.001)、穿入血管(P=0.003)、內(nèi)部團(tuán)狀灌注(P=0.001)、中央血管粗大(P=0.000)和內(nèi)部灌注缺損>50%(P=0.002)、消退早期提前(P=0.001)等組間有差異。乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與3D-CEUS各項(xiàng)參數(shù)之間,邊緣血管(P=0.040)、邊緣環(huán)形灌注(P=0.001)、內(nèi)部灌注缺損(P=0.040)、內(nèi)部灌注缺損>50%(P=0.016)多見于淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組,而內(nèi)部團(tuán)狀灌注(P=0.040)、S5期殘留(P=0.048)多見于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌。3D-CEUS各項(xiàng)參數(shù)在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和纖維腺瘤之間差異顯著,而在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌之間僅部分參數(shù)有差異。乳腺癌的3D-CEUS各項(xiàng)參數(shù)在不同組織學(xué)分級(jí)、ER、PR、CerbB-2及Ki-67表達(dá)之間僅部分參數(shù)有差異。良惡性乳腺腫瘤的3D-CEUS表現(xiàn)與MVD、VEGF、MMP-2和MMP-9表達(dá)在邊緣血管數(shù)量、放射狀分布、走形、粗細(xì)程度、邊緣環(huán)形灌注的粗細(xì)程度均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)。結(jié)論：3D-CEUS表現(xiàn)與腫瘤大小、病理類型、MVD、VEGF、MMP-2和MMP-9表達(dá)密切相關(guān),特別體現(xiàn)在邊緣血管特征方面,3D-CEUS能間接反映生物學(xué)特性,能無創(chuàng)性、活體評(píng)估乳腺腫瘤血管生成和乳腺癌預(yù)后。第三部分三維超聲造影與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI對(duì)乳腺腫瘤血管生成判斷的比較研究目的：利用三維超聲造影(three-dimensional contrast enhanced ultrasound,3D-CEUS),與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)比較,探討3D-CEUS評(píng)分和DCE-MRI評(píng)分在乳腺良惡性腫瘤臨床應(yīng)用的診斷價(jià)值及可行性,為三維超聲造影及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在乳腺腫瘤血管生成的研究提供依據(jù)。方法：183例乳腺腫瘤患者,其中男性1例,女性182例,年齡20-76歲,平均50.25歲。應(yīng)用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,造影劑使用聲諾維(SonoVue, Bracco, Italy)。根據(jù)3D-CEUS邊緣血管有無及分布、邊緣血管走形及粗細(xì)程度、穿入血管、環(huán)形灌注和腫瘤中央血管的特征,分別記為0、1、2分,建立3D-CEUS評(píng)分系統(tǒng)。應(yīng)用AURORA1.5TMR乳腺專用掃描儀,采用馬根維顯作為對(duì)比劑。參照Fischer評(píng)分并適當(dāng)改良,根據(jù)內(nèi)部強(qiáng)化類型、時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve, TIC)、早期增強(qiáng)率、邊緣血管、穿入血管等五項(xiàng)指標(biāo),建立乳腺腫瘤DCE-MRI評(píng)分。結(jié)果：183例良惡性乳腺腫瘤中,惡性組3D-CEUS評(píng)分明顯高書良性組,良惡性組差異顯著(P=0.000)。以4分診斷乳腺癌的敏感性為85.1%,特異性94.3%,,準(zhǔn)確性86.9%,陽性預(yù)期值98.4%,陰性預(yù)期值60.0%。3D-CEUS4分與病理有顯著相關(guān)性(r=0.68,P=0.000)。若以3D-CEUS4分為診斷乳腺癌的指標(biāo),與MVD臨界值的相關(guān)性顯著(r=0.50,P=0.000),與VEGF (r=0.50,P=0.000)、MMP-2(r=0.50,P=0.000)及MMP-9(r=0.66,P=0.000)的相關(guān)性均顯著。乳腺腫瘤惡性組DEC-MRI評(píng)分明顯高于良性組,良惡性組差異顯著(P=0.000)。若以5分診斷乳腺癌的敏感性為86.5%,特異性94.3%,準(zhǔn)確性88.0%,陽性預(yù)期值98.5%,陰性預(yù)期值62.3%。DEC-MRI5分與病理的相關(guān)性顯著(r=0.70,P=0.000)。若以DCE-MRI5分為乳腺癌的指標(biāo),與MVD臨界值的相關(guān)性顯著(r=0.52,P=0.000),與VEGF (r=0.44, P=0.000)、MMP-2(r=0.42,P=0.000)及MMP-9(r=0.35,P=0.000)均為低度相關(guān)。結(jié)論：3D-CEUS評(píng)分系統(tǒng)能綜合反映乳腺良惡性腫瘤的各種腫瘤血管特征,具有臨床可行性。下篇乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估超聲影像學(xué)研究第一部分常規(guī)超聲與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI依據(jù)RECIST預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的應(yīng)用研究目的：依據(jù)“實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)”(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)監(jiān)測(cè)乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)前后腫瘤最大徑變化,探討常規(guī)超聲及MRI在評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效中的臨床價(jià)值,為新輔助化療的療效評(píng)價(jià)和患者的治療方案的制定提供更多的影像學(xué)信息。方法：選取2010年3月～2012年2月TNM分期Ⅱ、Ⅲ期原發(fā)性乳腺癌患者,年齡70歲以下,經(jīng)超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢病理檢查證實(shí)為乳腺癌；新輔助化療前經(jīng)穿刺活檢獲得組織學(xué)診斷,手術(shù)后獲得滿意的組織學(xué)病理評(píng)價(jià)；4-6個(gè)療程新輔助化療療程結(jié)束,所有患者均手術(shù)；NAC前及NAC全部療程結(jié)束后行常規(guī)超聲、MRI評(píng)估。應(yīng)用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,采用常規(guī)超聲進(jìn)行腫塊最大徑測(cè)量。應(yīng)用AURORA1.5TMR乳腺專用掃描儀,采用AURORA CAD工作站進(jìn)行圖像后處理,選取增強(qiáng)早期最高強(qiáng)化區(qū)最大徑測(cè)量。超聲及MRI按照RECIST的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效,分為完全緩解(clinical complete response, cCR)、部分緩解(clinical partial response, cPR)、病情進(jìn)展(clinical progressive disease, cPD)和病情穩(wěn)定(clinical stable disease, cSD)臨床總有效率(clinical response rate,cRR)=(cCR+cPR)/病例總數(shù)×100%。病理學(xué)療效評(píng)估采用Miller-Payne (M-P)病理反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),分為5級(jí),根據(jù)M-P分級(jí)結(jié)果分為組織學(xué)顯著反應(yīng)組(major histological response, MHR)和組織學(xué)非顯著反應(yīng)組(non-major histological response, NMHR),其中1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)為NMHR組,4級(jí)和5級(jí)為MHR。另外,病理總有效率(pathologic response rate, pRR)=(3級(jí)+4級(jí)+5級(jí))/病例總數(shù)×100%。結(jié)果：?jiǎn)蝹?cè)乳腺癌患者108例,均為女性,年齡27～68歲,平均50.01歲。108例乳腺癌患者M(jìn)-P評(píng)估如下：3例1級(jí),22例2級(jí),41例3級(jí),21例4級(jí),21例5級(jí)。108例乳腺癌患者中,按照RECIST的標(biāo)準(zhǔn),超聲評(píng)價(jià)16例達(dá)到cCR,63例cPR,4例cPD,25例cSD。臨床總有效率73.2%。21例乳腺癌新輔助化療后達(dá)到pCR的患者中,超聲的cCR評(píng)價(jià)pCR的敏感性52.4%,特異性94.3%,準(zhǔn)確性86.1%,超聲cCR與pCR的相關(guān)性顯著(r=0.52,P=0.000)乳腺癌新輔助化療后達(dá)到MHR的患者共42例,超聲的cCR評(píng)價(jià)病理MHR的敏感性35.7%,特異性98.5%,準(zhǔn)確性74.1%,超聲cCR與病理MHR低度相關(guān)(r=0.47,P=0.000)。乳腺癌新輔助化療后達(dá)到pRR的患者共有83例,超聲的cRR評(píng)價(jià)pRR的敏感性81.9%,特異性56.0%,準(zhǔn)確性75.9%,超聲cRR與pRR低度相關(guān)(r=0.36,P=0.000)。MRI評(píng)估療效,15例達(dá)到cCR,71例達(dá)到cPR,2例cPD,20例cSD。臨床總有效率79.6%。21例乳腺癌新輔助化療后達(dá)到pCR的患者中,MRI的敏感性47.6%,特異性94.3%,準(zhǔn)確性85.2%,MRI的cCR與pCR低度相關(guān)(r=0.48,P=0.000)。以MRI的cCR來評(píng)價(jià)病理MHR的敏感性31.0%,特異性97.0%,準(zhǔn)確性73.1%,MRI的cCR與病理MHR低度相關(guān)(r=0.39,P=0.000)。MRI的cRR評(píng)價(jià)pRR的敏感性86.7%,特異性44.0%,準(zhǔn)確性76.9%,MRI的cRR與pRR低度相關(guān)(r=0.32,P=0.000)。結(jié)論：超聲與MRI依據(jù)RECIST在乳腺癌新輔助化療療效臨床實(shí)踐中具有一定的局限性。因此,臨床迫切需要一種能正確評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的影像學(xué)方法。第二部分三維超聲造影與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI對(duì)乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估的比較研究目的：乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)前后三維超聲造影(three-dimensional contrast enhanced ultrasound,3D-CEUS)腫瘤內(nèi)部灌注及腫瘤血管的變化,與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)比較,探討3D-CEUS評(píng)分在評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效中的可行性及臨床價(jià)值,為新輔助化療的療效評(píng)價(jià)和個(gè)性化治療方案的制定提供一種新的影像學(xué)依據(jù)。方法：選取2010年3月～2012年2月TNM分期II、Ⅲ期原發(fā)性乳腺癌患者,年齡70歲以下,經(jīng)超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢病理檢查證實(shí)為乳腺癌；新輔助化療前經(jīng)穿刺活檢獲得組織學(xué)診斷,手術(shù)后獲得滿意的組織學(xué)病理評(píng)價(jià)；4-6個(gè)療程新輔助化療療程結(jié)束,所有患者化療后均手術(shù)；NAC前及NAC全部療程結(jié)束后行3D-CEUS、DCE-MRI評(píng)估。應(yīng)用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,造影劑使用聲諾維(SonoVue, Bracco, Italy)。采用常規(guī)超聲進(jìn)行腫塊最大徑測(cè)量,按照RECIST的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。根據(jù)3D-CEUS邊緣血管有無及分布、邊緣血管走形及粗細(xì)程度、穿入血管、環(huán)形灌注和腫瘤中央血管的特征,比較新輔助前后3D-CEUS評(píng)分(記為Δ3D-CEUS評(píng)分)。應(yīng)用AURORA1.5TMR乳腺專用掃描儀,采用馬根維顯作為對(duì)比劑。采用AURORA CAD工作站進(jìn)行圖像后處理,選取增強(qiáng)早期圖像最高強(qiáng)化區(qū)最大徑測(cè)量,按照RECIST的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。參照Fischer評(píng)分并適當(dāng)改良,根據(jù)內(nèi)部強(qiáng)化類型、時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve, TIC)、早期增強(qiáng)率、邊緣血管、穿入血管等五項(xiàng)指標(biāo),比較新輔助前后DCE-MRI評(píng)分(記為ΔDCE-MRI評(píng)分)。比較新輔助前后微血管密度(microvessel density, MVD)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)免疫組化染色,記錄△MVD和ΔVEGF評(píng)分。新輔助化療療效病理學(xué)評(píng)估按照Miller-Payne (M-P)病理反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：?jiǎn)蝹?cè)乳腺癌患者48例,均為女性,年齡28-63歲,平均47.08歲。48例乳腺癌患者M(jìn)-P評(píng)估如下：28例3級(jí),12例4級(jí),8例5級(jí)。組織學(xué)非顯著反應(yīng)組28例,組織學(xué)顯著反應(yīng)組20例。病理總有效率100.0%。48例乳腺癌患者中,按照RECIST的標(biāo)準(zhǔn),常規(guī)超聲和MRI預(yù)測(cè)pCR的敏感性分別為62.5%vs55.0%、特異性82.5%vs96.4%,準(zhǔn)確性79.2%vs79.2%。常規(guī)超聲和MRI評(píng)價(jià)MHR的敏感性75.0%vs40.0%,特異性95.0%vs100.0%,準(zhǔn)確性91.7%vs75.0%。新輔助后3D-CEUS評(píng)分(P=0.000)和DCE-MRI評(píng)分(P=0.000)均明顯下降,新輔助前后統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。若以新輔助化療前后3D-CEUS評(píng)分的差值(Δ3D-CEUS評(píng)分)6分為臨界值,診斷pCR的敏感性為100.0%,特異性85.0%,準(zhǔn)確性87.5%。若以Δ3D-CEUS評(píng)分4分為臨界值,評(píng)價(jià)病理MHR的敏感性100.0%,特異性87.5%,準(zhǔn)確性91.7%。若以△DCE-MRI6分為臨界值,診斷pCR的敏感性為100.0%,特異性95.0%,準(zhǔn)確性95.8%。若以△DCE-MRI評(píng)分4分為臨界值,評(píng)價(jià)病理MHR的敏感性100.0%,特異性75.0%,準(zhǔn)確性85.4%。△3D-CEUS評(píng)分與△MVD相關(guān)性顯著(r=0.61,P=0.000).△3D-CEUS評(píng)分與△VEGF評(píng)分低度相關(guān)(r=0.59,P=0.000)。△DCE-MRI評(píng)分與△MVD低度相關(guān)(r=0.37,P=0.018).△DCE-MRI評(píng)分與△VEGF評(píng)分低度相關(guān)(r=0.39,P=0.013)。結(jié)論：3D-CEUS能反映乳腺癌新輔助化療前后腫瘤內(nèi)部灌注及腫瘤血管的變化,3D-CEUS評(píng)分對(duì)新輔助化療的療效評(píng)價(jià)和個(gè)性化治療方案的制定提供了有用的信息。
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