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乳腺癌三維超聲造影腫瘤血管生成策略研究及新輔助療效評估

發(fā)布時間：2016-12-05 16:25

  本文關鍵詞：乳腺癌三維超聲造影腫瘤血管生成策略研究及新輔助療效評估，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。


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  • 乳腺癌三維超聲造影腫瘤血管生成策略研究及新輔助療效評估
  • 陳曼；
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  • 原文摘要
  • 上篇三維超聲造影對乳腺腫瘤血管生成判斷的策略研究第一部分三維超聲造影對乳腺腫瘤血管生成判斷的研究目的：利用三維超聲造影(three-dimensional contrast enhanced ultrasound,3D-CEUS)比較乳腺良惡性腫瘤的腫瘤灌注特征及腫瘤血管特征,探討三維超聲造影評價乳腺腫瘤血管生成的臨床診斷價值,為乳腺腫瘤血管生成的判斷提供一種新的影像學依據(jù)。方法：2011年5月至2012年2月乳腺腫瘤患者183例,其中男性1例,女性182例,年齡20～76歲,平均50.25歲。應用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,造影劑使用聲諾維(SonoVue, Bracco, Italy)。若為多灶性腫塊選擇單側(cè)最顯著的腫塊進行評估,結(jié)合三維超聲多種顯示模式,根據(jù)三維造影模式下連續(xù)獲得的5個三維造影圖像,分別記為S1、S2、S3、S4、S5,記錄灌注峰值期及消退早期；然后重點評估灌注峰值期的腫瘤血管及腫瘤內(nèi)部灌注特征,包括有無邊緣血管以及邊緣血管的數(shù)量、分布、走形、血管的粗細程度；有無環(huán)形灌注以及環(huán)形灌注的粗糙光滑程度；有無穿入型血管；有無內(nèi)部灌注以及內(nèi)部灌注類型；有無中央血管以及中央血管粗細程度；有無內(nèi)部灌注缺損以及灌注缺損比例。結(jié)果：183例乳腺腫瘤,其中良性35例,惡性148例。良惡性乳腺腫瘤之間,在邊緣血管數(shù)量(P=0.000)、放射狀分布(P=0.000)、走形(P=0.000)、粗細(P=0.000)、邊緣環(huán)形灌注(P=0.018)、環(huán)形灌注粗糙光滑程度(P=0.000)有無穿入型血管(P=0.006)、內(nèi)部灌注類型(P=0.000)、中央血管粗細程度(P=0.008)、灌注峰值期(P=0.000)等參數(shù)均有統(tǒng)計學差異。良惡性之間在有無邊緣血管、有無中央血管、有無內(nèi)部灌注、有無內(nèi)部灌注缺損、灌注缺損比例等參數(shù)均無統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。邊緣血管放射狀分布診斷乳腺癌的敏感性82.6%,特異性100.0%,準確性86.0%；邊緣血管走形扭曲診斷乳腺癌的敏感性66.7%,特異性97.0%,準確性72.5%；邊緣血管數(shù)量4支以上診斷乳腺癌的敏感性79.7%,特異性72.7%,準確性78.4%；邊緣血管粗大/粗細不等的敏感性81.2%,特異性60.6%,準確性77.2%；邊緣環(huán)形灌注粗糙的敏感性90.2%,特異性70.4%,準確性85.3%；穿入型血管的敏感性35.1%,特異性88.6%,準確性45.4%。內(nèi)部灌注類型的敏感性77.8%,特異性57.1%,準確性73.5%；中央血管粗大的敏感性38.0%,特異性88.9%,準確性48.8%；灌注峰值期為S1診斷乳腺癌的敏感性75.7%,特異性60.0%,準確性72.7%；消退早期為S2的敏感性70.3%,特異性80.0%。準確性72.1%。邊緣血管分布(r=0.692,P=0.000)、數(shù)量(r=0.450,P=O.000)、走形(r=0.504,P=0.000)、粗細程度(r=0.372,P=0.000)以及邊緣環(huán)形灌注粗細程度(r=0.606,P=0.000)、穿入型血管(r=0.202,P=0.006)、內(nèi)部灌注類型(r=0.310,P=0.000)和內(nèi)部血管粗細程度(r=0.235,P=0.008)與病理的相關性均為正相關。而腫瘤邊緣有無環(huán)形血管、灌注峰值期和消退早期與病理呈負相關。結(jié)論：利用第二代超聲造影劑SonoVue的三維超聲造影,能客觀綜合評價乳腺良惡性腫瘤的血管生成特征,提高超聲鑒別良惡性乳腺腫瘤的能力。第二部分乳腺腫瘤三維超聲造影表現(xiàn)與預后因子的相關性研究目的：探討乳腺腫瘤三維超聲造影灌注特征與腫瘤大小、淋巴結(jié)、病理類型、組織學分級、雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、CerbB-2(又稱n@u或Her-2基因)、Ki-67、微血管密度(microvessel density, MVD)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶類(matrix metallopmteinases, MMPs)等生物學預后因子的相關性,尋求三維超聲造影間接反映乳腺癌生物學行為的可能性,為預測乳腺癌的預后、制定合理個性化治療方案提供可靠依據(jù)。方法：應用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,造影劑使用聲諾維(SonoVue, Bracco, Italy)。183例乳腺腫瘤患者,采用常規(guī)超聲進行腫塊最大徑測量,根據(jù)腫塊大小分成2組,分別為≤2cm、>2cm,并行MVD、VEGF、MMP-2和MMP-9染色。對乳腺癌患者另行常規(guī)ER、PR、CerbB-2、Ki-67免疫組化染色。結(jié)果：183例乳腺腫瘤良惡性之間MVD (P=0.000)、VEGF (P=0.000)、MMP-2(P=0.000)和MMP-9(P=0.000)差異顯著。MVD最佳診斷臨界值為7001.67,診斷乳腺癌的敏感性87.8%,特異性100.0%,準確性90.2%。曲線下面積0.939(95%CI：0.906～0.972),與病理的相關性顯著(r=0.76,P=0.000)。VEGF高表達診斷乳腺癌的敏感性86.5%,特異性74.3%,準確性84.2%。曲線下面積0.804(95%CI：0.713～0.894),與病理的相關性顯著(r=0.55,P=0.000)。MMP-2高表達診斷乳腺癌的敏感性79.7%,特異性65.7%,準確性77.0%。曲線下面積0.727(95%CI：0.628～0.827),MMP-2的表達與良惡性之間低度相關(r=0.39,P=0.000)。MMP-9高表達診斷乳腺癌的敏感性90.5%,特異性48.6%,準確性82.5%。曲線下面積0.696(95%CI：0.586～0.805), MMP-9的表達與良惡性之間低度相關(r=0.41,P=0.000)。良惡性乳腺腫瘤之間的腫瘤大小差異顯著,腫瘤大小與3D-CEUS各項參數(shù)之間,在邊緣血管數(shù)量增多(P=0.000)、邊緣血管放射狀分布(P=0.000)、走形扭曲(P=0.001)、粗大(P=0.021)、邊緣環(huán)形灌注粗糙(P=0.001)、穿入血管(P=0.003)、內(nèi)部團狀灌注(P=0.001)、中央血管粗大(P=0.000)和內(nèi)部灌注缺損>50%(P=0.002)、消退早期提前(P=0.001)等組間有差異。乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與3D-CEUS各項參數(shù)之間,邊緣血管(P=0.040)、邊緣環(huán)形灌注(P=0.001)、內(nèi)部灌注缺損(P=0.040)、內(nèi)部灌注缺損>50%(P=0.016)多見于淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組,而內(nèi)部團狀灌注(P=0.040)、S5期殘留(P=0.048)多見于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌。3D-CEUS各項參數(shù)在浸潤性導管癌和纖維腺瘤之間差異顯著,而在浸潤性導管癌和非浸潤性導管癌之間僅部分參數(shù)有差異。乳腺癌的3D-CEUS各項參數(shù)在不同組織學分級、ER、PR、CerbB-2及Ki-67表達之間僅部分參數(shù)有差異。良惡性乳腺腫瘤的3D-CEUS表現(xiàn)與MVD、VEGF、MMP-2和MMP-9表達在邊緣血管數(shù)量、放射狀分布、走形、粗細程度、邊緣環(huán)形灌注的粗細程度均有顯著統(tǒng)計學差異(P=0.000)。結(jié)論：3D-CEUS表現(xiàn)與腫瘤大小、病理類型、MVD、VEGF、MMP-2和MMP-9表達密切相關,特別體現(xiàn)在邊緣血管特征方面,3D-CEUS能間接反映生物學特性,能無創(chuàng)性、活體評估乳腺腫瘤血管生成和乳腺癌預后。第三部分三維超聲造影與動態(tài)增強MRI對乳腺腫瘤血管生成判斷的比較研究目的：利用三維超聲造影(three-dimensional contrast enhanced ultrasound,3D-CEUS),與動態(tài)增強磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)比較,探討3D-CEUS評分和DCE-MRI評分在乳腺良惡性腫瘤臨床應用的診斷價值及可行性,為三維超聲造影及動態(tài)增強MRI在乳腺腫瘤血管生成的研究提供依據(jù)。方法：183例乳腺腫瘤患者,其中男性1例,女性182例,年齡20-76歲,平均50.25歲。應用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,造影劑使用聲諾維(SonoVue, Bracco, Italy)。根據(jù)3D-CEUS邊緣血管有無及分布、邊緣血管走形及粗細程度、穿入血管、環(huán)形灌注和腫瘤中央血管的特征,分別記為0、1、2分,建立3D-CEUS評分系統(tǒng)。應用AURORA1.5TMR乳腺專用掃描儀,采用馬根維顯作為對比劑。參照Fischer評分并適當改良,根據(jù)內(nèi)部強化類型、時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve, TIC)、早期增強率、邊緣血管、穿入血管等五項指標,建立乳腺腫瘤DCE-MRI評分。結(jié)果：183例良惡性乳腺腫瘤中,惡性組3D-CEUS評分明顯高書良性組,良惡性組差異顯著(P=0.000)。以4分診斷乳腺癌的敏感性為85.1%,特異性94.3%,,準確性86.9%,陽性預期值98.4%,陰性預期值60.0%。3D-CEUS4分與病理有顯著相關性(r=0.68,P=0.000)。若以3D-CEUS4分為診斷乳腺癌的指標,與MVD臨界值的相關性顯著(r=0.50,P=0.000),與VEGF (r=0.50,P=0.000)、MMP-2(r=0.50,P=0.000)及MMP-9(r=0.66,P=0.000)的相關性均顯著。乳腺腫瘤惡性組DEC-MRI評分明顯高于良性組,良惡性組差異顯著(P=0.000)。若以5分診斷乳腺癌的敏感性為86.5%,特異性94.3%,準確性88.0%,陽性預期值98.5%,陰性預期值62.3%。DEC-MRI5分與病理的相關性顯著(r=0.70,P=0.000)。若以DCE-MRI5分為乳腺癌的指標,與MVD臨界值的相關性顯著(r=0.52,P=0.000),與VEGF (r=0.44, P=0.000)、MMP-2(r=0.42,P=0.000)及MMP-9(r=0.35,P=0.000)均為低度相關。結(jié)論：3D-CEUS評分系統(tǒng)能綜合反映乳腺良惡性腫瘤的各種腫瘤血管特征,具有臨床可行性。下篇乳腺癌新輔助化療療效評估超聲影像學研究第一部分常規(guī)超聲與動態(tài)增強MRI依據(jù)RECIST預測乳腺癌新輔助化療療效的應用研究目的：依據(jù)“實體瘤療效評估標準”(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)監(jiān)測乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)前后腫瘤最大徑變化,探討常規(guī)超聲及MRI在評估乳腺癌新輔助化療療效中的臨床價值,為新輔助化療的療效評價和患者的治療方案的制定提供更多的影像學信息。方法：選取2010年3月～2012年2月TNM分期Ⅱ、Ⅲ期原發(fā)性乳腺癌患者,年齡70歲以下,經(jīng)超聲引導下粗針穿刺活檢病理檢查證實為乳腺癌；新輔助化療前經(jīng)穿刺活檢獲得組織學診斷,手術后獲得滿意的組織學病理評價；4-6個療程新輔助化療療程結(jié)束,所有患者均手術；NAC前及NAC全部療程結(jié)束后行常規(guī)超聲、MRI評估。應用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,采用常規(guī)超聲進行腫塊最大徑測量。應用AURORA1.5TMR乳腺專用掃描儀,采用AURORA CAD工作站進行圖像后處理,選取增強早期最高強化區(qū)最大徑測量。超聲及MRI按照RECIST的標準評價療效,分為完全緩解(clinical complete response, cCR)、部分緩解(clinical partial response, cPR)、病情進展(clinical progressive disease, cPD)和病情穩(wěn)定(clinical stable disease, cSD)臨床總有效率(clinical response rate,cRR)=(cCR+cPR)/病例總數(shù)×100%。病理學療效評估采用Miller-Payne (M-P)病理反應分級標準,分為5級,根據(jù)M-P分級結(jié)果分為組織學顯著反應組(major histological response, MHR)和組織學非顯著反應組(non-major histological response, NMHR),其中1級、2級和3級為NMHR組,4級和5級為MHR。另外,病理總有效率(pathologic response rate, pRR)=(3級+4級+5級)/病例總數(shù)×100%。結(jié)果：單側(cè)乳腺癌患者108例,均為女性,年齡27～68歲,平均50.01歲。108例乳腺癌患者M-P評估如下：3例1級,22例2級,41例3級,21例4級,21例5級。108例乳腺癌患者中,按照RECIST的標準,超聲評價16例達到cCR,63例cPR,4例cPD,25例cSD。臨床總有效率73.2%。21例乳腺癌新輔助化療后達到pCR的患者中,超聲的cCR評價pCR的敏感性52.4%,特異性94.3%,準確性86.1%,超聲cCR與pCR的相關性顯著(r=0.52,P=0.000)乳腺癌新輔助化療后達到MHR的患者共42例,超聲的cCR評價病理MHR的敏感性35.7%,特異性98.5%,準確性74.1%,超聲cCR與病理MHR低度相關(r=0.47,P=0.000)。乳腺癌新輔助化療后達到pRR的患者共有83例,超聲的cRR評價pRR的敏感性81.9%,特異性56.0%,準確性75.9%,超聲cRR與pRR低度相關(r=0.36,P=0.000)。MRI評估療效,15例達到cCR,71例達到cPR,2例cPD,20例cSD。臨床總有效率79.6%。21例乳腺癌新輔助化療后達到pCR的患者中,MRI的敏感性47.6%,特異性94.3%,準確性85.2%,MRI的cCR與pCR低度相關(r=0.48,P=0.000)。以MRI的cCR來評價病理MHR的敏感性31.0%,特異性97.0%,準確性73.1%,MRI的cCR與病理MHR低度相關(r=0.39,P=0.000)。MRI的cRR評價pRR的敏感性86.7%,特異性44.0%,準確性76.9%,MRI的cRR與pRR低度相關(r=0.32,P=0.000)。結(jié)論：超聲與MRI依據(jù)RECIST在乳腺癌新輔助化療療效臨床實踐中具有一定的局限性。因此,臨床迫切需要一種能正確評估乳腺癌新輔助化療療效的影像學方法。第二部分三維超聲造影與動態(tài)增強MRI對乳腺癌新輔助化療療效評估的比較研究目的：乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)前后三維超聲造影(three-dimensional contrast enhanced ultrasound,3D-CEUS)腫瘤內(nèi)部灌注及腫瘤血管的變化,與動態(tài)增強磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)比較,探討3D-CEUS評分在評估乳腺癌新輔助化療療效中的可行性及臨床價值,為新輔助化療的療效評價和個性化治療方案的制定提供一種新的影像學依據(jù)。方法：選取2010年3月～2012年2月TNM分期II、Ⅲ期原發(fā)性乳腺癌患者,年齡70歲以下,經(jīng)超聲引導下粗針穿刺活檢病理檢查證實為乳腺癌；新輔助化療前經(jīng)穿刺活檢獲得組織學診斷,手術后獲得滿意的組織學病理評價；4-6個療程新輔助化療療程結(jié)束,所有患者化療后均手術；NAC前及NAC全部療程結(jié)束后行3D-CEUS、DCE-MRI評估。應用Esaote Mylab90(Esaote, Genoa, Italy)彩色超聲診斷儀,造影劑使用聲諾維(SonoVue, Bracco, Italy)。采用常規(guī)超聲進行腫塊最大徑測量,按照RECIST的標準評價療效。根據(jù)3D-CEUS邊緣血管有無及分布、邊緣血管走形及粗細程度、穿入血管、環(huán)形灌注和腫瘤中央血管的特征,比較新輔助前后3D-CEUS評分(記為Δ3D-CEUS評分)。應用AURORA1.5TMR乳腺專用掃描儀,采用馬根維顯作為對比劑。采用AURORA CAD工作站進行圖像后處理,選取增強早期圖像最高強化區(qū)最大徑測量,按照RECIST的標準評價療效。參照Fischer評分并適當改良,根據(jù)內(nèi)部強化類型、時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve, TIC)、早期增強率、邊緣血管、穿入血管等五項指標,比較新輔助前后DCE-MRI評分(記為ΔDCE-MRI評分)。比較新輔助前后微血管密度(microvessel density, MVD)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)免疫組化染色,記錄△MVD和ΔVEGF評分。新輔助化療療效病理學評估按照Miller-Payne (M-P)病理反應分級標準。結(jié)果：單側(cè)乳腺癌患者48例,均為女性,年齡28-63歲,平均47.08歲。48例乳腺癌患者M-P評估如下：28例3級,12例4級,8例5級。組織學非顯著反應組28例,組織學顯著反應組20例。病理總有效率100.0%。48例乳腺癌患者中,按照RECIST的標準,常規(guī)超聲和MRI預測pCR的敏感性分別為62.5%vs55.0%、特異性82.5%vs96.4%,準確性79.2%vs79.2%。常規(guī)超聲和MRI評價MHR的敏感性75.0%vs40.0%,特異性95.0%vs100.0%,準確性91.7%vs75.0%。新輔助后3D-CEUS評分(P=0.000)和DCE-MRI評分(P=0.000)均明顯下降,新輔助前后統(tǒng)計學差異顯著。若以新輔助化療前后3D-CEUS評分的差值(Δ3D-CEUS評分)6分為臨界值,診斷pCR的敏感性為100.0%,特異性85.0%,準確性87.5%。若以Δ3D-CEUS評分4分為臨界值,評價病理MHR的敏感性100.0%,特異性87.5%,準確性91.7%。若以△DCE-MRI6分為臨界值,診斷pCR的敏感性為100.0%,特異性95.0%,準確性95.8%。若以△DCE-MRI評分4分為臨界值,評價病理MHR的敏感性100.0%,特異性75.0%,準確性85.4%�！�3D-CEUS評分與△MVD相關性顯著(r=0.61,P=0.000).△3D-CEUS評分與△VEGF評分低度相關(r=0.59,P=0.000)�！鱀CE-MRI評分與△MVD低度相關(r=0.37,P=0.018).△DCE-MRI評分與△VEGF評分低度相關(r=0.39,P=0.013)。結(jié)論：3D-CEUS能反映乳腺癌新輔助化療前后腫瘤內(nèi)部灌注及腫瘤血管的變化,3D-CEUS評分對新輔助化療的療效評價和個性化治療方案的制定提供了有用的信息。

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    •   本文關鍵詞：乳腺癌三維超聲造影腫瘤血管生成策略研究及新輔助療效評估，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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