發(fā)布時(shí)間：2018-06-16 21:36

  本文選題：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 + 腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體��； 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型。RCHOP方案能使50%—60%DLBCL患者獲得的長(zhǎng)期緩解。但是,仍有40%的患者初始化療后復(fù)發(fā)且產(chǎn)生耐藥,并最終死于原發(fā)疾病。目前仍需探索新的藥物和方法來增加DLBCL治療的有效性。細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的缺陷與DLBCL對(duì)化療藥物的耐藥和復(fù)發(fā)相關(guān),激活外源性凋亡通路是很多抗腫瘤藥物研發(fā)和克服耐藥的靶向之一。腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是一個(gè)強(qiáng)有力的抗腫瘤蛋白。它能誘導(dǎo)包括淋巴瘤、急性白血病和多發(fā)性骨髓瘤等在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞凋亡,但不誘導(dǎo)正常細(xì)胞凋亡,因此具有被開發(fā)成抗腫瘤藥物的可能性。目前幾個(gè)臨床前研究顯示以TRAIL單藥為基礎(chǔ)方案治療淋巴瘤只有中等程度抗腫瘤活性。提示TRAIL在淋巴瘤治療的應(yīng)用過程中存在一定耐藥性。TRAIL耐藥性的產(chǎn)生可能和以下機(jī)制相關(guān),如TRAIL受體的改變、活性氧簇(ROS)產(chǎn)生過多,細(xì)胞Fas-相關(guān)性死亡結(jié)構(gòu)域樣白介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白(c-FLIP)過度表達(dá),Bcl-2家族蛋白表達(dá)異常以及P53基因突變等,而TRAIL受體改變是其主要耐藥機(jī)制。為了增強(qiáng)TRAIL的作用,聯(lián)合使用各種自然提取或合成的化合物來增加TRAIL的敏感性是一有效的選擇。目前發(fā)現(xiàn)像黃芩素、水飛薊素等很多自然提取物能上調(diào)死亡受體(DR)表達(dá),增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)凋亡作用和抗腫瘤能力。Vernodalol (Vern),中文可譯為斑鳩菊醇,其為驅(qū)蟲斑鳩菊、扁桃斑鳩菊等植物提取出來一種倍半萜內(nèi)酯類化合物。Vern及其類似物被報(bào)道具有抗真菌、抗微生物以及一定抗腫瘤活性。我們推測(cè)Vern可能具有增強(qiáng)TRAIL抗淋巴瘤作用,目前未見相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道。本研究以DLBCL細(xì)胞株為研究對(duì)象,闡明Vern是否有抗淋巴瘤作用以及能否增強(qiáng)TRAIL抗淋巴瘤作用,并探究其潛在作用機(jī)制,為淋巴瘤的治療提供新的策略及理論依據(jù)。研究目的：1.以DLBCL細(xì)胞株為研究對(duì)象,明確Vern的是否存在抗淋巴瘤活性以及其能否增強(qiáng)TRAIL抗淋巴瘤作用。2.探究DR5和DR4在Vern增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞凋亡時(shí)的作用。3.探究Vern是否以CHOP依賴模式增加DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞DR5蛋白表達(dá)水平,以及CHOP在Vern增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞凋亡時(shí)的作用。4.探究MAPKs信號(hào)途徑在Vern增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞凋亡時(shí)的作用。5.探究凋亡相關(guān)蛋白在Vern增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞凋亡時(shí)的作用。6.在BALB/c裸鼠模型中評(píng)價(jià)Vern是否能增強(qiáng)TRAIL抗DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞作用。研究方法：1.不同濃度Vern聯(lián)合不同濃度TRAIL作用DLBCL細(xì)胞株Sudhl2、Sudhl4和Sudh110細(xì)胞后,通過MTT方法測(cè)定細(xì)胞增殖力,流式細(xì)胞儀(FCM)AnnexinV/PI方法檢測(cè)細(xì)胞凋亡以及Western blot方法檢測(cè)caspase激活情況。2. Vern作用Sudhl2細(xì)胞后,通過Western blot、FCM和real-time PCR等方法檢測(cè)DR4和DR5的蛋白,mRNA和表面受體表達(dá)變化情況；利用siRNA沉默DR4和DR5基因,用MTT和FCM Annexin V/PI方法分別檢測(cè)Vern、TRAIL以及兩者聯(lián)合作用對(duì)Sudhl2細(xì)胞增殖和凋亡的影響。3.通過Western blot和real-time PCR檢測(cè)不同濃度Vern作用Sudhl2細(xì)胞后CHOP蛋白和mRNA表達(dá)水平變化；分別用轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯抑制劑干預(yù)后,Western blot檢測(cè)Vern對(duì)CHOP蛋白表達(dá)水平變化；siRNA沉默CHOP基因后用Western blot檢測(cè)DR5和DR4蛋白表達(dá)水平變化；siRNA沉默CHOP基因后用MTT和FCMAnnexin V/PI方法檢測(cè)Vern、TRAIL以及兩者聯(lián)合作用對(duì)Sudhl2細(xì)胞增殖和凋亡的影響。4. Vern作用Sudhl2細(xì)胞后,Western blot方法檢測(cè)p-ERK1/2、ERK1、p-JNK、 JNK、p-P38和P38蛋白表達(dá)水平變化；p38抑制劑(SB202190)、JNK抑制劑(SP600125)和ERK1/2抑制劑(PD98059)預(yù)處理Sudhl2細(xì)胞后,Western-blot檢測(cè)Vern對(duì)Sudhl2細(xì)胞CHOP和DR5蛋白表達(dá)水平影響。5. Vern作用Sudhl2細(xì)胞后,Westernblot方法檢測(cè)各種抗凋亡和促凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1、Bad、Bak、Bax、Bid、XIAP、Survivin)蛋白表達(dá)水平變化；通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的方法,使Sudhl2細(xì)胞過表達(dá)Mcl-1蛋白,用MTT和FCMAnnexin V/PI方法檢測(cè)Vern、TRAIL以及兩者聯(lián)合作用對(duì)Sudhl2細(xì)胞增殖和凋亡的影響；siRNA沉默Sudhl2細(xì)胞Mcl-1基因,用MTT和FCM Annexin V/PI方法檢測(cè)TRAIL對(duì)細(xì)胞凋亡和增殖的影響。6.在BALB/c裸鼠模型中,皮下注射Sudhl2細(xì)胞,待腫瘤直徑到3mm-5mm后,瘤體周邊分別注射Vern、TRAIL以及兩者聯(lián)合注射,觀察腫瘤體積、重量變化以及小鼠體重變化。研究結(jié)果：1. Vern聯(lián)合TRAIL能明顯抑制DLBCL細(xì)胞株Sudhl2、Sudhl4和Sudhl10細(xì)胞增殖,并能增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)Sudhl2細(xì)胞凋亡作用。不同濃度Vern(0μM、10μM、20μM和40州)聯(lián)合不同濃度TRAIL (0ng/ml、 5 ng/ml、10 ng/ml和25 ng/ml)作用DLBCL細(xì)胞株Sudhl2、Sudhl4和Sudh110細(xì)胞24h后,MTT方法檢測(cè)細(xì)胞抑制率變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),低于201.tM濃度的Vernj邑藥不能抑制細(xì)胞增殖,401aM有輕度抑制細(xì)胞增殖作用；TRAIL單藥在5ng/ml-25ng/ml濃度范圍以濃度依賴性抑制細(xì)胞增殖,但為中等程度抑制；Vern聯(lián)合TRAIL能夠顯著抑制DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞增殖,CI小于1說明兩者有協(xié)同作用。20μM Vern和20 ng/ml TRAIL分別作用Sudhl2細(xì)胞24h后,FCM AnnexinV/PI方法檢測(cè)細(xì)胞凋亡,結(jié)果發(fā)現(xiàn),只能誘導(dǎo)5%和10%左右的凋亡,兩者聯(lián)合凋亡率增加到30%左右；同時(shí)Western blot檢測(cè)到兩者聯(lián)合作用能激活caspase3, caspase 8以及誘導(dǎo)PARP剪切。2. Vern通過上調(diào)DR5蛋白表達(dá)來增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖作用。不同濃度Vern (0μM、5μM、10μM和20μM)作用Sudhl2細(xì)胞24h后,用Western blot方法檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn),Vern以劑量依賴模式增加DR5蛋白表達(dá),而不影響DR4蛋白表達(dá)。20μM Vern處理Sudhl2細(xì)胞24h后,用FCM檢測(cè)發(fā)現(xiàn),細(xì)胞表面DR5表達(dá)上調(diào)而DR4表達(dá)無變化。不同濃度Vern (0μM、5μM、10μM和20μM)處理Sudhl2細(xì)胞24h后,用real-time PCR方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),隨著Vern作用濃度升高DR5 mRNA表達(dá)水平逐漸上調(diào),且呈劑量依賴性,而DR4mRNA表達(dá)水平則不受影響。分別以Vern (20μM)、TRAIL (20ng/ml)以及兩者聯(lián)合作用DMSO培養(yǎng)基組、DR5 siRNA組和、DR4 siRNA組以及Scramble siRNA組Sudhl2細(xì)胞,用MTT檢測(cè)細(xì)胞活性以及FCM Annexin V/PI方法檢測(cè)細(xì)胞凋亡,結(jié)果發(fā)現(xiàn),siRNA沉默DR5基因能阻斷Vern增加TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制增殖作用,而DR4基因被siRNA沉默不能阻斷上述作用。3. Vern以CHOP依賴模式增加Sudhl2細(xì)胞DR5蛋白表達(dá)水平。不同濃度Vern (0μM、5μM、10μM和20μM)作用Sudhl2細(xì)胞24h,通過Westernblot和realtimePCR方法檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨著Vern作用濃度增加CHOP蛋白表達(dá)和mRNA表達(dá)水平均逐漸上調(diào),并且呈劑量依賴性。預(yù)先用10mM放線霉素D (ACT)和放線(菌)酮(CHX)處理Sudhl2細(xì)胞株細(xì)胞1h,然后用201μMVern作用Sudhl2細(xì)胞24h,再用Westernblot檢測(cè)CHOP蛋白表達(dá)水平變化,發(fā)現(xiàn)ACT和CHX能在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯水平分別抑制Vern誘導(dǎo)的CHOP蛋白表達(dá)。利用siRNA沉默CHOP基因后,用Westernblot檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)Vern(20μM)誘導(dǎo)Sudhl2細(xì)胞DR5表達(dá)上調(diào)作用被明顯抑制；分別以Vern (20μM)、TRAIL (20ng/ml)以及兩者聯(lián)合作用DMSO培養(yǎng)基組、CHOP siRNA組和Scramble siRNA組Sudhl2細(xì)胞24h,然后用FCM Annexin V/PI和MTT方法檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn),CHOP siRNA組Vern增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖作用明顯被減弱,而其他兩組觀察不到Vern增強(qiáng)TRAIL上述作用被減弱。4. Vern通過介導(dǎo)JNK磷酸化激活誘導(dǎo)CHOP和DR5表達(dá)上調(diào)。20μM Vern作用Sudhl2細(xì)胞Oh、0.5h、2h和6h后,Western blot檢測(cè)p-ERK1/2, ERK1、p-JNK、JNK、p-P38和P38蛋白表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),ERK和JNK被磷酸化激活,而P38沒有被磷酸化激活。預(yù)先用p38抑制劑(SB202190)、JNK抑制劑(SP600125)和ERK1/2抑制劑(PD98059)作用Sudhl2細(xì)胞1h,然后用Vern(20μM)處理Sudhl2細(xì)胞24h, Western blot檢測(cè)CHOP和DR5蛋白表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)JNK磷酸化抑制劑SP600125能以劑量依賴模式抑制CHOP和DR5蛋白表達(dá),而ERK1磷酸化抑制劑PD98059和p38磷酸化抑制劑SB202190對(duì)CHOP和DR5蛋白表達(dá)水平無影響。5.下調(diào)Mcl-1表達(dá)與Vern增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖作用相關(guān)。不同濃度Vern(0μM、5μM、10μM和20μM)作用Sudh12細(xì)胞24h后,Western blot檢測(cè)各種抗凋亡和促凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-x1、Mcl-1、Bad、Bak、Bax、Bid、 XIAP、Survivin)表達(dá)變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Bad蛋白表達(dá)有輕微上調(diào),Bcl-2表達(dá)有輕微下調(diào),Mcl-1蛋白表達(dá)被明顯抑制,且呈劑量依賴性。Sudhl2細(xì)胞轉(zhuǎn)入過表達(dá)Mcl-1質(zhì)粒,然后分別以Vern (20μM)、TRAIL(20ng/ml)以及兩者聯(lián)合作用Sudhl2細(xì)胞24h, FCM Annexin V/PI方法檢測(cè)細(xì)胞凋亡,MTT檢測(cè)細(xì)胞抑制率,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Mcl-1蛋白過表達(dá)可以明顯減弱Vern增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖作用。Sudhl2細(xì)胞轉(zhuǎn)入scramble siRNA或Mcl-1 siRNA,進(jìn)一步用TRAIL (20 ng/ml)作用細(xì)胞24h, FCM Annexin V/PI和MTT方法檢測(cè),發(fā)現(xiàn)Mcl-1基因被siRNA沉默后,TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖作用明顯增強(qiáng),且能明顯誘導(dǎo)PRAP剪切。6.在BALB/c裸鼠體內(nèi)DLBCL模型中Vern同樣能增強(qiáng)TRAIL對(duì)DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞毒作用。在BALB/c裸鼠中,皮下注射Sudhl2細(xì)胞,待腫瘤直徑到3mm-5mm后,瘤體周邊分別以生理鹽水、Vern (2mg/kg)、TRAIL (2mg/kg)和兩者聯(lián)合注射,每3天一次,總共8次,結(jié)果顯示,Vern (2mg/kg)、TRAIL (2mg/kg)一定程度抑制Sudhl2細(xì)胞在BALB/c裸鼠體內(nèi)成瘤,聯(lián)合用藥組能明顯抑制Sudhl2細(xì)胞在BALB/c裸鼠體內(nèi)成瘤且不明顯減少小鼠體重。結(jié)論：1. Vern能增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞株細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖作用。2. Vern增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)Sudhl2細(xì)胞凋亡作用和抑制細(xì)胞增殖作用是通過下調(diào)Mcl-1表達(dá)和上調(diào)DR 5的表達(dá)來實(shí)現(xiàn),并且依賴于JNK的激活和CHOP的表達(dá)。3. Vern聯(lián)合TRAIL能明顯抑制Sudhl2細(xì)胞在BALB/c裸鼠中成瘤,且有一定安全性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.1

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本文編號(hào)：2028189