本文選題：S100A8 + miR-155　； 參考：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究目的結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是世界性常見的惡性消化道腫瘤,也是我國常見八大癌癥之一,其發(fā)病率年平均增長約4.2%,高于全球平均增長速度。隨著病情的發(fā)展,其腫瘤組織可逐漸突破腸壁,進而侵襲腹腔、卵巢等鄰近組織器官,甚至轉(zhuǎn)移至肝臟和肺等遠端組織器官�？梢奀RC已成為當今我國面臨的重大衛(wèi)生健康問題。研究CRC發(fā)生發(fā)展機制以提高對CRC的早期診斷及防治水平,成為我國醫(yī)療衛(wèi)生體系亟待解決的重要科學(xué)問題。慢性炎癥和致癌物是兩大重要的致癌因素,其中“促進腫瘤的炎癥”在2011年被著名癌癥學(xué)者Hanahan和Weinberg正式列為癌癥的十大特征之一。此外,已有的流行病學(xué)和分子生物學(xué)研究表明:炎癥和CRC的發(fā)生發(fā)展存在著密切聯(lián)系,認為CRC屬于炎癥相關(guān)性腫瘤。盡管如今炎癥與CRC的關(guān)系已經(jīng)基本明確,但是炎癥促進CRC發(fā)生發(fā)展的具體作用方式和分子機制的仍然有待進一步研究�！澳[瘤微環(huán)境”這一概念的提出和對其理解的深入,為闡明炎癥和腫瘤之間的關(guān)系開啟了一個新視野。作為腫瘤微環(huán)境的重要組分的巨噬細胞受腫瘤微環(huán)境的影響,其表型及功能可能會發(fā)生相應(yīng)改變,進而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。據(jù)報道,與正常人群相比,CRC患者結(jié)直腸組織中存在更多浸潤的巨噬細胞,而且病變程度越嚴重,浸潤的巨噬細胞越多。可見,巨噬細胞浸潤與crc關(guān)系密切。此外,研究表明由于crc組織腸黏膜通透性改變和細菌移位,腸上皮表面均暴露于富含細菌脂多糖(lipopolysaccharide,lps)的炎性環(huán)境中。因此,研究腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞與crc的相互關(guān)系時,lps常被用于模擬還原crc炎性微環(huán)境。s100a8(又稱mrp8,calgranulina)這一重要的炎性分子是s100蛋白家族成員之一。geneontology生物信息學(xué)分析顯示s100a8參與急、慢性炎癥反應(yīng)、趨化反應(yīng)、lps誘導(dǎo)反應(yīng)等生物學(xué)過程。有報道稱s100a8在多種腫瘤細胞和癌周浸潤的炎性細胞中可見到其水平增高,并且與腫瘤的分期、分化、血管生成或預(yù)后等具有相關(guān)性。同時,s100a8既能在特定條件下刺激炎癥細胞釋放炎性因子,直接參與炎癥疾病過程,又能通過活化toll樣受體4(tolllikereceptors4,tlr4)激活巨噬細胞的fcγ受體表達,在慢性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用。有研究表明tlr4是s100a8調(diào)控巨噬細胞的關(guān)鍵受體,而nf-κb信號通路是tlr4下游的重要信號級聯(lián)通路,在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。mir-155是一個典型的多功能mirna,參與炎癥、免疫反應(yīng)和腫瘤等多種病理生理過程;其異常表達與nf-κb信號通路的激活密切相關(guān);高表達的mir-155可以促進免疫細胞分泌多種炎性因子,放大炎癥效應(yīng),加劇組織損傷、癌前病變和腫瘤形成。那么,作為炎性微環(huán)境中的重要一員的s100a8是否參與調(diào)控炎性微環(huán)境中的巨噬細胞?其具體機制如何?s100a8對炎性微環(huán)境中巨噬細胞的調(diào)控作用對crc的進展又有什么作用呢?基于此,本研究擬通過lps模擬crc所處的炎性微環(huán)境,以炎性微環(huán)境中的巨噬細胞(本論文中,我們稱之為“炎性腫瘤相關(guān)巨噬細胞”,inflammatorytumorassociatedmacrophages,itams)為調(diào)控對象,探討s100a8對itams的調(diào)控作用和由此調(diào)控作用介導(dǎo)的對crc細胞的活力和遷移的影響及潛在的分子機制。為闡明s100a8在crc進程中的作用和炎癥促進crc發(fā)生發(fā)展的機制積累實驗依據(jù),為預(yù)防和治療crc提供新策略和新的干預(yù)靶點。方法1s100a8對itams的調(diào)控作用及其分子機制1.1重組蛋白gst-hs100a8及對照gst蛋白的制備將重組質(zhì)粒pgst-moluc-s100a8和pgst-moluc化學(xué)法轉(zhuǎn)化感受態(tài)細胞bl21中;加入異丙基-β-d-硫代半乳糖苷(iptg)誘導(dǎo)重組蛋白的表達;收集菌液,超聲破菌,再用谷胱甘肽-瓊脂糖4b球珠(glutathionesepharose4bbeads,gs4bb)分離純化重組蛋白,最后經(jīng)過濾菌器除菌后分裝保存于-80℃。1.2體外誘導(dǎo)thp-1細胞分化為巨噬細胞常規(guī)培養(yǎng)懸浮生長的thp-1細胞,用不同終濃度pma誘導(dǎo)其分化為巨噬細胞;通過觀察、比較不同濃度pma對細胞形態(tài)及生存能力的影響,選擇最適誘導(dǎo)濃度。加入lps處理誘導(dǎo)分化成功的巨噬細胞,即為炎性腫瘤相關(guān)巨噬細胞(itams)。1.3mtt法檢測lps及重組蛋白gst-hs100a8對巨噬細胞生存能力的影響常規(guī)培養(yǎng)thp-1細胞,調(diào)整細胞密度為4×104/ml,加入適當濃度的pma后接種于96孔板中,每組設(shè)3~5個復(fù)孔,每孔100μl。24h后,除去舊培養(yǎng)基并用pbs清洗3次(除去pma)再進行干預(yù)。設(shè)置lps(0-400ng/ml)和gst-hs100a8(0-40μg/ml)各5個濃度梯度,37℃、5%co2的飽和濕度箱中繼續(xù)培養(yǎng)和觀察。每隔24h進行一次mtt檢測,重復(fù)三次,為后續(xù)實驗選擇最適干預(yù)濃度。1.4s100a8對itams的調(diào)控作用1)real-timepcr檢測s100a8處理itams后mir-155表達量的變化經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理itams后,收集相應(yīng)處理時間段的細胞,提取總rna后,通過特異性引物逆轉(zhuǎn)錄為cdna,再進行real-timepcr,檢測各組細胞中的mir-155水平。2)rt-pcr檢測s100a8處理itams后炎性因子il-1β和tnf-α的mrna表達量的變化經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理itams后,收集相應(yīng)處理時間點(6-48h)的細胞,提取總rna后,通過隨機引物逆轉(zhuǎn)錄為cdna后進行touchdownpcr,檢測各組細胞中il-1β和tnf-α的mrna水平。3)elisa檢測s100a8處理itams后培養(yǎng)上清中炎性因子il-1β和tnf-α表達量的變化經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理itams24h后,收集培養(yǎng)基,離心取上清,采用elisa方法檢測相應(yīng)處理組上清中il-1β和tnf-α水平的變化。1.5s100a8調(diào)控itams的分子機制1)免疫熒光法檢測s100a8處理itams后tlr4的表達和nf-κb的分布變化(即是否發(fā)生核移位)將itams接種于無菌的細胞爬片上,經(jīng)gst-hs100a8及對照gst蛋白處理一定時間后,采用免疫熒光檢測細胞tlr4的表達和nf-κb的分布變化。2)westernbolt檢測s100a8處理后itams中nf-κb的分布變化經(jīng)gst-hs100a8及對照gst蛋白處理itams,于不同時間點收集細胞,或nf-κb信號通路抑制劑bay11-7082預(yù)處理itams30min,再加入gst-hs100a8處理1h,提取總蛋白和胞核蛋白,采用westernbolt法檢測s100a8處理的itams中nf-κb的分布變化。3)熒光素酶活性檢測s100a8處理后itams中轉(zhuǎn)錄因子nf-κb活性變化將信號通路質(zhì)粒pnf-κb-luc轉(zhuǎn)染itams,經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理24h后或bay11-7082預(yù)處理30min,再經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理24h,檢測熒光素酶活性的變化。4)探討s100a8處理的itams中nf-κb、mir-155和炎性因子(il-1β和tnf-α)的相互關(guān)系(1)s100a8促進itams中mir-155表達是否涉及nf-κb信號通路的激活:bay11-7082預(yù)處理itams30min,再經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理24h,real-timepcr檢測細胞中mir-155的表達水平。(2)s100a8促進itams中炎性因子il-1β和tnf-α表達是否涉及nf-κb信號通路的激活:bay11-7082預(yù)處理itams30min,再經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理24h后,rt-pcr和elisa檢測細胞中il-1β和tnf-αmrna表達情況及分泌il-1β和tnf-α的水平。(3)s100a8促進itams中炎性因子il-1β和tnf-α表達是否涉及mir-155的高表達:轉(zhuǎn)染mir-155inhibitor及對照mir-155nc入itams中,再經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理24h后,real-timepcr檢測細胞中mir-155的表達水平;rt-pcr和elisa檢測細胞中il-1β和tnf-αmrna表達情況及分泌il-1β和tnf-α的水平。2s100a8調(diào)控itams而介導(dǎo)的對crc細胞的活力和遷移的影響及其分子機制2.1制備itams條件培養(yǎng)基(itams-cm):將itams接種培養(yǎng)于100mm的細胞培養(yǎng)皿上,更換無血清(或1%血清)培養(yǎng)基,經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理24h后,收集培養(yǎng)基,離心,其上清即為itams-cm;分裝后保存于4℃冰箱中備用(2周內(nèi)使用)。2.2探討s100a8調(diào)控itams而介導(dǎo)的對crc細胞活力的影響(1)mtt法檢測itams-cm對crc細胞增殖能力的影響;(2)將itams和crc細胞共培養(yǎng),經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理24h后,流式細胞術(shù)檢測crc細胞的細胞周期變化;(3)將itams和crc細胞共培養(yǎng),經(jīng)gst-hs100a8蛋白處理24h后,hoechest33258免疫熒光檢測crc細胞的凋亡水平。2.3s100a8調(diào)控itams而介導(dǎo)的對crc細胞遷移能力的影響將對數(shù)生長期的crc細胞均勻接種于六孔板或者transwell共培養(yǎng)小室中與itams共培養(yǎng),加入gst-hs100a8蛋白處理或者bay11-7082預(yù)處理30min后再加入gst-hs100a8蛋白,通過劃痕愈合試驗和transwell試驗檢測crc細胞的遷移能力變化。結(jié)果1s100a8對itams的調(diào)控作用及其分子機制1.1gst-hs100a8和對照gst重組蛋白的鑒定所制備的重組蛋白gst-hs100a8和對照gst經(jīng)sds-page電泳和考馬斯亮藍染色及westernblot鑒定,提示重組蛋白制備成功,其純度均大于90%,可用于后續(xù)實驗。1.2體外誘導(dǎo)thp-1細胞分化為巨噬細胞thp-1細胞經(jīng)不同濃度(0、25、50、100、200和400ng/ml)pma誘導(dǎo)24h后細胞停止增殖,大部分細胞從懸浮狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橘N壁生長,并且部分細胞生出偽足,即分化為成熟的巨噬細胞。其中,50ng/ml的pma處理后的誘導(dǎo)效果最為顯著,因此后續(xù)實驗均選擇50ng/ml的pma作為誘導(dǎo)劑。1.3lps及s100a8對巨噬細胞生存能力的影響0、50、100、200和400ng/ml的lps對分化成熟的巨噬細胞的生存能力無明顯影響(p0.05)。后續(xù)實驗選擇100ng/ml處理巨噬細胞,即為炎性腫瘤相關(guān)巨噬細胞(itams),作為后續(xù)實驗的細胞模型。此外,0、5、10、20和40μg/ml的gst-hs100a8蛋白處理巨噬細胞后,對其生存能力也無明顯影響(p0.05)。1.4s100a8對itams的調(diào)控作用1)s100a8促進itams中mir-155的表達real-timepcr檢測發(fā)現(xiàn),gst-hs100a8蛋白能顯著促進itams中mir-155的表達,并且在10μg/ml處理組中mir-155的表達最高(p0.05)。因此,后續(xù)實驗均選擇10μg/ml的gst-hs100a8蛋白處理itams。同時,gst-hs100a8蛋白處理itams6h、12h、24h和48h后,mir-155表達水平隨著處理時間的延長而升高,具有時間依賴性。2)s100a8促進itams中炎性因子il-1β和tnf-α的表達rt-pcr檢測發(fā)現(xiàn),gst-hs100a8處理后的itams中il-1β和tnf-αmrna的水平明顯高于對照組(p0.05),并且在處理時間為24h時表達量最高。elisa檢測結(jié)果顯示,gst-hs100a8蛋白處理的itams培養(yǎng)上清中il-1β和tnf-α的水平明顯高于對照組(p0.01)。以上結(jié)果表明,gst-hs100a8蛋白可以上調(diào)itams中mir-155、炎性因子il-1β和tnf-α的表達。1.5s100a8調(diào)控itams的分子機制1)s100a8促進itams中tlr4的表達免疫熒光法發(fā)現(xiàn)lps或gst-hs100a8單獨處理巨噬細胞24h后,膜受體tlr4表達水平高于空白對照組;lps和gst-hs100a8共同處理巨噬細胞后,tlr4的表達水平高于其他處理組,提示s100a8可以促進itams中tlr4的表達。2)s100a8促進itamsnf-κb核移位免疫熒光法發(fā)現(xiàn)gst-hs100a8處理itams后,p-nf-κbp65核移位程度與其他處理組相比顯著增強(p0.05),并且處理1h后核移位水平達到峰值(p0.05)。westernblotanalysis檢測結(jié)果與免疫熒光法的結(jié)果一致,gst-hs100a8處理itams1h后,胞核中p-nf-κbp65水平明顯高于其他處理組(p0.05),但是細胞中總p-nf-κbp65的水平并無顯著差異(p0.05)。此外,gst-hs100a8處理itams不同時間后細胞核中p-nf-κbp65水平均有所升高,但無明顯的時間依賴性,總p-nf-κbp65水平也無明顯變化(p0.05)。但是當加入bay11-7082預(yù)處理30min,gst-hs100a8上調(diào)itams細胞核中p-nf-κbp65的水平被部分抑制(p0.05),提示bay11-7082可以部分抑制s100a8激活nf-κb信號通路。熒光素酶活性檢測發(fā)現(xiàn)gst-hs100a8處理itams24h后,培養(yǎng)上清中熒光素酶活性明顯高于其他處理組(p0.05),但是當加入bay11-7082預(yù)處理30min后,熒光素酶活性被明顯抑制(p0.05),提示gst-hs100a8可以增強itams中nf-κb轉(zhuǎn)錄因子的活性。3)s100a8通過激活nf-κb信號通路上調(diào)itams中mir-155的表達real-timepcr檢測發(fā)現(xiàn),當加入bay11-7082預(yù)處理30min后,gst-hs100a8上調(diào)itams中mir-155表達的能力也被明顯抑制(p0.05),提示s100a8上調(diào)itams中mir-155的表達是通過激活nf-κb信號通路實現(xiàn)的。4)s100a8上調(diào)itams中mir-155促進炎性因子il-1β和tnf-α的表達real-timepcr檢測發(fā)現(xiàn),當itams轉(zhuǎn)染mir-155inhibitor后,gst-hs100a8上調(diào)itams表達mir-155的能力被明顯抑制(p0.05),提示mir-155inhibitor可以下調(diào)s100a8處理后的itams中mir-155的表達;rt-pcr結(jié)果顯示,當轉(zhuǎn)染mir-155inhibitor或bay11-7082預(yù)處理30min后,gst-hs100a8促進itams表達il-1β和tnf-αmrna的作用受到抑制(p0.05);轉(zhuǎn)染mir-155inhibitor或bay11-7082預(yù)處理30min后,gst-hs100a8促進itams分泌il-1β和tnf-α的作用受到明顯抑制(p0.05)。上述結(jié)果一致提示s100a8通過激活nf-κb信號通路和上調(diào)itams中mir-155促進炎性因子il-1β和tnf-α的表達。2s100a8調(diào)控巨噬細胞而介導(dǎo)的對crc細胞活力和遷移的影響及其分子機制2.1s100a8通過調(diào)控itams而介導(dǎo)的對crc細胞活力的影響1)s100a8通過調(diào)控itams而介導(dǎo)的對crc細胞增殖能力的影響gst-hs100a8處理itams24h后制備的itams-cm對hct116和sw480細胞的增殖能力無明顯影響(p0.05)。2)s100a8通過調(diào)控itams而介導(dǎo)的對crc細胞的細胞周期的影響gst-hs100a8處理的itams和crc細胞共培養(yǎng)24h后,hct116細胞的細胞周期無明顯改變(p0.05)。3)s100a8通過調(diào)控itams而介導(dǎo)的對crc細胞凋亡的影響gst-hs100a8處理的itams和crc細胞共培養(yǎng)24h后,hct116細胞的凋亡水平無明顯變化(p0.05)。2.2s100a8通過調(diào)控itams而介導(dǎo)的對crc細胞遷移能力的影響及其分子機制劃痕愈合試驗發(fā)現(xiàn),gst-hs100a8處理的itams后與hct116和sw480細胞共培養(yǎng)72h后,crc細胞遷移能力與其他處理組相比顯著增強(p0.05);而經(jīng)bay11-7082預(yù)處理30min后,gst-hs100a8的促遷移能力受到明顯抑制(p0.05)。transwell試驗發(fā)現(xiàn),gst-hs100a8處理itams后與crc細胞共培養(yǎng)24h后,穿過微孔膜的細胞數(shù)量與其他處理組相比明顯升高(p0.05);而經(jīng)bay11-7082預(yù)處理30min后,gst-hs100a8的促遷移能力也受到明顯抑制(p0.05)。這兩個試驗一致提示s100a8調(diào)控itams的效應(yīng)能明顯促進crc細胞的遷移,其中nf-κb信號通路激活是關(guān)鍵。結(jié)論(1)s100a8能顯著促進itams高表達mir-155和炎性因子il-1β和tnf-α,此即s100a8調(diào)控itams的效應(yīng)。(2)TLR4/NF-κB/miR-155信號通路的激活參與介導(dǎo)S100A8調(diào)控iTAMs的效應(yīng)。(3)S100A8調(diào)控iTAMs的效應(yīng)能明顯促進CRC細胞的遷移,但對其活力無明顯影響。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.3

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8 本報記者 侯嘉 通訊員 何新鄉(xiāng);今天你補硒了嗎[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2003年

9 左志剛;升血小板藥使用注意[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2007年

10 記者 許琦敏;“鐵泵”蛋白幫助回收鐵元素[N];文匯報;2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 周赤燕;巨噬細胞MsrA對動脈粥樣硬化的干預(yù)研究[D];武漢大學(xué);2013年

2 章桂忠;TIPE2蛋白調(diào)控細胞增殖和炎癥的機制研究[D];山東大學(xué);2015年

3 張瑜;DKK1抑制巨噬細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積及其相關(guān)分子機制[D];山東大學(xué);2015年

4 孟濤;異丙酚對心臟收縮功能的抑制作用及其對巨噬細胞分泌功能調(diào)節(jié)的機制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 周興;基于酵母微囊構(gòu)建新型口服巨噬細胞靶向遞送系統(tǒng)的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 蔣興偉;Tim-3對巨噬細胞極化的調(diào)控機制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

7 劉伯玉;清道夫受體A介導(dǎo)小鼠巨噬細胞吞噬鉤端螺旋體研究[D];上海交通大學(xué);2013年

8 楊紹俊;miRNA-155介導(dǎo)ESAT-6誘導(dǎo)巨噬細胞凋亡的分子機制及其在結(jié)核診斷中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 翟光耀;單核/巨噬細胞Ly6C~(low)亞群在心肌梗死后瘢痕形成期的抗炎特性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

10 韓露;TRB3介導(dǎo)的脂肪組織巨噬細胞極化與糖尿病冠狀動脈病變關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 馬春梅;AP0E~(-/-)小鼠TLR9介導(dǎo)巨噬細胞極化效應(yīng)對動脈粥樣硬化作用的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張譯丹;鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑調(diào)控巨噬細胞表型對實驗性矽肺的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 盧文冉;HCV core蛋白作用的巨噬細胞培養(yǎng)上清對肝細胞生物學(xué)性狀的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 李文建;載脂蛋白E影響巨噬細胞因子表達及分型的機制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 曹爽;高糖對巨噬細胞TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 寧程程;腫瘤相關(guān)巨噬細胞在子宮內(nèi)膜癌雌激素敏感性中的作用及機制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

7 高龍;PLD4在腫瘤相關(guān)巨噬細胞抑制結(jié)腸癌增殖中的作用研究[D];成都醫(yī)學(xué)院;2015年

8 任虹;感染期子宮頸癌U14細胞荷瘤小鼠抑制巨噬細胞CCL5分泌的機制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 李美玲;雙酚A對小鼠腹腔巨噬細胞極化影響的體外研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

10 劉瓊;黃芪多糖影響巨噬細胞向脂肪細胞趨化的作用及機制研究[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號：2017437