本文選題：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 + 髓細(xì)胞白血病基因-1��； 參考：《大連醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)是臨床上最為常見的一種高度惡性顱內(nèi)腫瘤,總體預(yù)后很差,在正常標(biāo)準(zhǔn)治療的情況下,病人的中位生存期僅14個(gè)月。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和醫(yī)療水平的進(jìn)步,對(duì)于GBM的診斷和治療都取得了顯著進(jìn)展,但是患者的預(yù)后情況并沒(méi)有得到明顯的改善。因此,對(duì)于膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制的研究顯得尤為重要,其中尋找與膠質(zhì)瘤發(fā)病相關(guān)的基因突變并明確其作用機(jī)理對(duì)于更好的理解疾病發(fā)生的分子機(jī)制和確立新型的診斷和治療的靶點(diǎn)有著重要的意義。髓細(xì)胞白血病-1(Myeloid leukemia cells-1, Mcl-1)蛋白是Bcl-2抗凋亡蛋白家族的成員,其參與了細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化過(guò)程的調(diào)控。目前的研究結(jié)果顯示Mcl-1在細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)能夠?qū)е聬盒阅[瘤的發(fā)生,抑制Mcl-1蛋白的表達(dá)水平,則能起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡的作用,同時(shí)能夠增加其對(duì)化學(xué)治療和放射治療的敏感性。Mcl-1抗凋亡的可能機(jī)制是其與促凋亡蛋白結(jié)合后可抑制其促凋亡的作用。Mcl-1發(fā)生突變后可能對(duì)Mcl-1的代謝及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生一定的影響,從而增強(qiáng)其抗凋亡的作用,可能是膠質(zhì)瘤發(fā)生的一個(gè)潛在機(jī)制。本研究篩選了文獻(xiàn)報(bào)道中20個(gè)與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的基因,包括Mcl-1, Bcl-2, EGFR, KRAS, FGR, ASAP3, BTG1, TP53, PAX5, BRAF, ZMYM3, ARF, Bcl-6, VEGF, HER2, β-Catenin, c-myc, Rb, SORCS1, E2F作為候選基因。通過(guò)Sanger直接測(cè)序法在20名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤組織中檢測(cè)了這些基因的突變情況。在其中4個(gè)候選基因中我們篩選到5個(gè)體細(xì)胞非同義編碼突變,其中的兩個(gè)突變位于髓細(xì)胞白血病-1基因(Mcl-1)的PEST區(qū)域(c.447AG,p.D155G和c.521TC,p.L174S)。我們進(jìn)一步檢測(cè)了另外43例膠質(zhì)瘤患者的Mcl-1基因序列,在相鄰位置又發(fā)生了一個(gè)新的基因突變位點(diǎn)(c.446GC,p.D155H)。同時(shí)我們?cè)谀[瘤樣本和瘤旁腦組織樣本中分別在mRNA水平和蛋白水平檢測(cè)了Mcl-1的表達(dá)情況。在進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞的突變能夠干擾Mcl-1的降解。相對(duì)于過(guò)表達(dá)野生型Mcl-1的細(xì)胞,轉(zhuǎn)染突變基因的膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)較快,抗凋亡能力增強(qiáng),細(xì)胞侵襲遷移能力明顯變強(qiáng)。在裸鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)攜帶突變型Mcl-1.基因的腫瘤細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)速度明顯高于攜帶野生型Mcl-1基因的腫瘤細(xì)胞。在本文的研究中,我們第一次鑒定了GBM中包括Mcl-1在內(nèi)的6處突變基因位點(diǎn),同時(shí)發(fā)現(xiàn)位于Mcl-1基因PEST區(qū)域的3個(gè)位點(diǎn)(D155G、L174S、 D155H)的突變能夠通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)Mcl-1蛋白的降解速度,增加細(xì)胞中Mcl-1蛋白聚集的濃度,從而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲能力的作用。我們的研究為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了新的潛在的治療靶點(diǎn),為更深入的探尋臨床治療的新方案提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)踐的可能性。第一部分 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中髓細(xì)胞白血病-1基因突變的鑒定目的： (1)比較膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人腫瘤組織中20個(gè)腫瘤相關(guān)基因突變情況的差異,初步篩選出膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)的突變基因。 (2)初步探討基因突變對(duì)相關(guān)蛋白在轉(zhuǎn)錄、翻譯水平表達(dá)量的影響。方法： (1)應(yīng)用Sanger直接測(cè)序的方法檢測(cè)20例人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤組織中20個(gè)腫瘤相關(guān)基因,確定GBM相關(guān)基因突變的位置及類型。(2)擴(kuò)大樣本量,對(duì)另外43例GBM樣本針對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)一步行Sanger測(cè)序驗(yàn)證。(3)應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)腫瘤組織中和相應(yīng)瘤旁腦組織中Mcl-1蛋白定位及表達(dá)情況。(4)通過(guò)Western Blot方法檢測(cè)腫瘤組織中和相應(yīng)瘤旁組織中Mcl-1的蛋白表達(dá)量。(5)通過(guò)qPCR技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織中和相應(yīng)瘤旁腦組織中Mcl-1 mRNA表達(dá)的差異。結(jié)果：(1)在20例GBM樣本中,我們鑒定出5個(gè)體細(xì)胞非同義編碼突變,它們分布在4各候選基因,其中的兩個(gè)突變?yōu)槲挥谒杓?xì)胞白血病基因-1(Mcl-1)的PEST區(qū)域中的D155G和L174S。 (2)在另外43例GBM樣本中,除了上述2個(gè)Mcl-1基因突變位點(diǎn)外,我們又發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)附近區(qū)域的突變位點(diǎn)D155H。三個(gè)突變位點(diǎn)均位于Mcl-1基因的PEST區(qū)域中。(2)免疫組化和Western Blot結(jié)果顯示,腫瘤組織中Mcl-1蛋白主要定位于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi),其在腫瘤組織中的表達(dá)量明顯高于瘤旁組織。(4)qRT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示GBM腫瘤組織中的Mcl-1轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)高于瘤旁組織。結(jié)論：(1)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在多個(gè)體細(xì)胞突變位點(diǎn),其中3個(gè)基因突變位點(diǎn)(D155G、L174S和D155H)位于Mcl-1蛋白N端的PEST區(qū)域。(2)與瘤旁腦組織相比,腫瘤組織無(wú)論在mRNA水平還是蛋白水平,Mcl-1的表達(dá)量均明顯升高,Mcl-1基因突變可能與GBM的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系。第二部分Mcl-1基因突變對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖、凋亡、遷移的影響及可能的機(jī)制目的：(1)研究Mcl-1基因突變對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖、凋亡能力的影響；(2)研究Mcl-1基因突變對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遷移能力的影響； (3)研究Mc1-1基因突變對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響；(4)研究Mcl-1基因突變對(duì)Mcl-1蛋白的半衰期的影響；(5)研究Mcl-1基因突變對(duì)U251細(xì)胞體內(nèi)成瘤能力的影響；方法：(1)構(gòu)建pcDNA4-Mcl-1轉(zhuǎn)染質(zhì)粒,通過(guò)QuickChange Site-directed Mutagenesis試劑盒,誘導(dǎo)Mcl-1基因特定位點(diǎn)發(fā)生定向突變,得到Mcl-1widetype、Mcl-1-D155G、Mcl-1-D155H、Mcl-1-L174S四種不同亞克隆。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染U251細(xì)胞,得到四種亞克隆轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞。qPCR和Western blot方法鑒定轉(zhuǎn)染后Mcl-1 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)量的變化。(2)MTT法檢測(cè)Mcl-1 widetype、 Mcl-1-D155G、Mcl-1-D155H、Mcl-1-L174S四種U251細(xì)胞增殖能力的差異；(3)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)野生型和突變型Mcl-1蛋白對(duì)細(xì)胞凋亡的影響。(4)Transwell小室實(shí)驗(yàn)檢測(cè)野生型和突變型Mcl-1蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移能力的影響。(5)Western blot方法檢測(cè)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞內(nèi)Akt和p-Akt蛋白表達(dá)量的差異,分析Mcl-1突變對(duì)細(xì)胞內(nèi)Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響；(6)35S甲硫氨酸脈沖追蹤標(biāo)記的方法檢測(cè)野生型和突變型Mcl-1蛋白半衰期的差異。 (7)裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)觀察野生型和突變型Mcl-1蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞體內(nèi)成瘤能力的影響。結(jié)果：(1)在蛋白水平和mRNA水平均證明了U251細(xì)胞轉(zhuǎn)染成功；(2)突變型細(xì)胞Mcl-1-D155G、Mcl-1-D155H、Mcl-1-L174S增殖能力較野生型細(xì)胞Mcl-1 widetype明顯增強(qiáng)；(3)、Mcl-1-D155G、Mcl-1-D155H、Mcl-1-L174S細(xì)胞抗凋亡能力明顯高于Mcl-1 widetype細(xì)胞；(4) Mcl-1-D155G、Mcl-1-D155H、 Mcl-1-L174S細(xì)胞侵襲能力較Mcl-1 widetype細(xì)胞增強(qiáng)；(5)野生型和突變型細(xì)胞中Akt和p-Akt蛋白表達(dá)量未見明顯差異；(6)通過(guò)脈沖追蹤標(biāo)記的方法發(fā)現(xiàn)相比野生型細(xì)胞,Mcl-1-D155G、Mcl-1-D155H、Mcl-1-L174S突變細(xì)胞內(nèi)Mcl-1蛋白的半衰期明顯延長(zhǎng),約為Mcl-1 widetype細(xì)胞的2倍；(7)突變型細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)成瘤良好,腫瘤重量及體積明顯大于野生型細(xì)胞。結(jié)論：(1)Mcl-1基因突變促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖、遷移能力,抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。(2)Mcl-1基因突變可能通過(guò)減緩Mcl-1蛋白降解,延長(zhǎng)Mcl-1蛋白半衰期,導(dǎo)致Mcl-1蛋白在細(xì)胞中聚集；(3)Mcl-1突變并未明顯影響Akt信號(hào)通路活性。
[Abstract]:Mcl - 1 protein is a member of Bcl - 2 anti - apoptotic protein family . p.L174S). We further examined the Mcl - 1 gene sequence of another 43 glioma patients , and a new mutation site ( c . 446GC , p . D155H ) occurred in the adjacent position . The expression of Mcl - 1 protein in tumor tissues was determined by Western Blot . The results showed that : ( 1 ) The expression of Mcl - 1 protein in tumor tissues was significantly higher than that of wild type Mcl - 1 . ( 2 ) The expression of Mcl - 1 protein in tumor tissues was significantly higher than that in tumor tissues .
( 2 ) To study the effect of Mcl - 1 gene mutation on the migration ability of Glioblastoma ;
( 3 ) To study the effect of Mc1 - 1 gene mutation on signal transduction pathways in glioma cells ;
( 4 ) The effect of Mcl - 1 gene mutation on the half - life of Mcl - 1 protein was studied .
( 5 ) To study the effect of Mcl - 1 gene mutation on the capacity of U251 cells in vivo ;
Methods : ( 1 ) Four different subclones of Mcl - 1 mRNA and Mcl - 1 - D155G , Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S were obtained by means of QuickChange Site - directed mutagenesis kit .
( 3 ) Flow cytometry was used to detect the effect of wild type and mutant Mcl - 1 protein on cell apoptosis .
( 6 ) The effect of wild - type and mutant Mcl - 1 protein on the tumor - forming ability of wild type and mutant Mcl - 1 protein was observed by 35S methionine pulse tracing marker .
( 2 ) Mcl - 1 - D155G , Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S proliferation ability of mutant cells was obviously enhanced than that of wild type cell Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S ;
( 3 ) The anti - apoptotic ability of Mcl - 1 - D155G , Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S cells was higher than that of Mcl - 1 - D155G , Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S cells .
( 4 ) The invasion ability of Mcl - 1 - D155G , Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S cells was higher than that of Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S cells .
( 5 ) There was no significant difference in the expression of the protein in the wild type and mutant cells .
( 6 ) The half - life of Mcl - 1 protein in Mcl - 1 - D155G , Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S mutant cells was significantly prolonged compared with wild - type cells , about 2 times that of Mcl - 1 - D155G , Mcl - 1 - D155H , Mcl - 1 - L174S mutant cells .
Conclusion : ( 1 ) Mcl - 1 gene mutation promotes the proliferation , migration and apoptosis of glioma cells . ( 2 ) The Mcl - 1 gene mutation may prolong the half - life of Mcl - 1 protein by slowing down the degradation of Mcl - 1 protein , resulting in the aggregation of Mcl - 1 protein in cells ;
( 3 ) Mcl - 1 mutation did not significantly affect the signal pathway activity .
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R739.41

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1 邱獻(xiàn)新;Notch通路血管配體DLL4和Jagged1與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周水腫及預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 林國(guó)詩(shī);pSTAT3-VEGF信號(hào)通路與新診斷幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周水腫及預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 韓曉;miR-584對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲和遷移能力的影響[D];山東大學(xué);2015年

4 張X;貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效性安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 陳加貝;GBM個(gè)體化手術(shù)切除及分子標(biāo)記物與磁共振影像的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 歐陽(yáng)佳;毛蕊異黃酮通過(guò)調(diào)控TGF-β介導(dǎo)的間質(zhì)化改變抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遷徙和侵襲[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

7 王兵;Mda-9/Syntenin在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移過(guò)程中的作用及分子機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

8 顧佳瑤;白藜蘆醇對(duì)大鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用及其與STAT3信號(hào)通路的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

9 劉婷婷;AQP4在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)展中的作用[D];安徽大學(xué);2016年

10 杜池剛;擴(kuò)散因子受體對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)影響的相關(guān)研究[D];山東大學(xué);2009年

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本文編號(hào)：1976565