本文選題：肝細(xì)胞癌 + 預(yù)后��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma. HCC)的發(fā)病率位列全球第六,全球每年新發(fā)病例782,500,死亡病例達(dá)745,500之多,占所有成人肝臟惡性在腫瘤的75%-90%3。具有發(fā)病隱匿,惡性程度高、易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等特點(diǎn),預(yù)后不良,是一種嚴(yán)重威脅人們健康的疾病。目前,肝癌的的治療方法主要包括肝切除和肝臟移植4。經(jīng)腫瘤切除治療5年后有近70%的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā),肝臟移植是患有小的多發(fā)性腫瘤以及嚴(yán)重肝功能障礙的肝癌患者的一線(xiàn)治療方案。對(duì)適合于肝臟移植最佳患者,患者接受治療后5年生存率較高、術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)的概率較低。但是供肝來(lái)源短缺是這種治療方法的主要阻礙,很多患者在等待肝源過(guò)程中發(fā)生死亡。目前,肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的確切分子機(jī)制還不明確。因此,從分子水平開(kāi)展對(duì)肝癌發(fā)病機(jī)制的深入探討,對(duì)探索新的靶向治療途徑、改善肝癌預(yù)后意義深遠(yuǎn)。Phenazine biosynthesis-like domain-containing protein (PBLD)又稱(chēng)為MAWBP,最早在2001年由Iriyama等人利用酵母雙雜交技術(shù)從人的肝臟cDNA庫(kù)中分離發(fā)現(xiàn)7,是一類(lèi)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的相對(duì)較新的分子蛋白。作為phenazine biosynthesis-like protein蛋白家族的唯一代表,PBLD廣泛分布于人的大腦、心臟、肺臟、肝臟、胰腺和腎臟等各種組織中。已有研究發(fā)現(xiàn),PBLD的表達(dá)水平在胰島素抵抗、葉酸缺乏癥和高血壓等一些疾病中升高8。但是,該分子在人體各組織及其在各種腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體生物學(xué)功能及其發(fā)揮作用的分子機(jī)制目前還沒(méi)有研究報(bào)道。當(dāng)前的研究,關(guān)于該分子的有限認(rèn)識(shí)僅僅來(lái)源于基因組和蛋白組學(xué)海量、籠統(tǒng)的篩選結(jié)果中。作為強(qiáng)有力的分子生物學(xué)技術(shù),基因組學(xué)及蛋白組學(xué)技術(shù)現(xiàn)在已被廣泛用于各種疾病尤其是腫瘤相關(guān)新型分子標(biāo)志物的篩選中,對(duì)疾病的早期診斷和有效分子靶向治療的發(fā)展發(fā)揮了舉足輕重的作用9。近年來(lái),越來(lái)越多的基因和蛋白組學(xué)的研究提示我們PBLD在肝癌組織中的表達(dá)與正常肝組織相比普遍降低。這種現(xiàn)象提示我們PBLD表達(dá)的缺失與肝癌發(fā)生發(fā)展可能有一定相關(guān)性。然而,目前還沒(méi)有深入、系統(tǒng)的研究來(lái)探索PBLD在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)特征、生物學(xué)作用及發(fā)揮作用的分子機(jī)制。因此,本研究將從肝癌組織標(biāo)本入手,首先對(duì)PBLD在肝癌組織中的表達(dá)分布及其與肝癌患者臨床特征、預(yù)后間的關(guān)系進(jìn)行分析,進(jìn)而利用分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)探索PBLD在體內(nèi)和體外對(duì)肝癌細(xì)胞株增殖、細(xì)胞周期分布、侵襲等生物學(xué)行為的作用,最后利用基因組學(xué)對(duì)PBLD發(fā)揮生物學(xué)作用的下游相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行初步探索。方法1.肝癌組織中PBLD表達(dá)分布及與患者預(yù)后情況分析(1) 肝癌標(biāo)本的收集：所有標(biāo)本均取自南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科手術(shù)切除的肝癌及邊緣組織(經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且征求并獲取患者及其家屬同意)。(2) 肝癌組織中PBLD的檢測(cè)：利用免疫組織化學(xué)、western blot和實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)肝癌組織中PBLD的表達(dá)水平,并與各肝癌組織對(duì)應(yīng)的癌旁肝組織進(jìn)行比較,同時(shí)利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR比較了不同分化程度的肝癌組織中PBLD的表達(dá)差異。(3) PBLD表達(dá)水平與肝癌患者臨床特征及預(yù)后間關(guān)系的分析：收集108例肝癌患者的臨床特征,分別利用X2檢驗(yàn)分析PBLD與肝癌患者各臨床特征之間的關(guān)系,利用回歸分析分析了PBLD對(duì)肝癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,同時(shí),利用Kaplan-Meier法分析PBLD與肝癌患者生存、無(wú)瘤生存時(shí)間的關(guān)系。PBLD與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)一步由另一獨(dú)立隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證。2.體外檢測(cè)PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞株生物學(xué)行為的影響(1) PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響為研究PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞株增殖能力的作用,我們首先利用細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)過(guò)表達(dá)或者沉默肝癌細(xì)胞株中PBLD的表達(dá)。利用CCK-8法將穩(wěn)定過(guò)表達(dá)PBLD的HepG2_ PBLD和Huh7_ PBLD細(xì)胞及其相應(yīng)的空載對(duì)照細(xì)胞以相同的數(shù)量分別接種于96孔板中,待細(xì)胞貼壁后每隔24小時(shí)隨機(jī)選取5孔進(jìn)行CCK-8檢測(cè),連續(xù)檢測(cè)至72小時(shí)。同時(shí),我們將HepG2_ PBLD和Huh7_ PBLD及其對(duì)應(yīng)的空載對(duì)照細(xì)胞分別接種于10cm培養(yǎng)皿中,14天后進(jìn)行染色、計(jì)數(shù)分析,利用平板克隆觀察PBLD過(guò)表達(dá)后對(duì)肝癌細(xì)胞株增殖能力的影響。(2) PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲、遷移能力的影響。為研究PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞株侵襲和遷移能力的作用,將等量的HepG2_ PBLD和Huh7_ PBLD及其空載對(duì)照細(xì)胞分別接種于含有基質(zhì)膠和無(wú)基質(zhì)膠的transwell小室中,48小時(shí)后結(jié)晶紫染色、計(jì)數(shù),利用transwell小室觀察PBLD過(guò)表達(dá)后和敲低后肝癌細(xì)胞株侵襲(含基質(zhì)膠)、遷移(無(wú)基質(zhì)膠)能力。(3) PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞株細(xì)胞周期分布的影響。為明確PBLD過(guò)表達(dá)所引起的肝癌細(xì)胞株增殖抑制作用是否與細(xì)胞周期相關(guān),我們利用PI染色分別對(duì)HepG2_ PBLD和Huh7_ PBLD及其對(duì)應(yīng)的空載對(duì)照細(xì)胞進(jìn)行DNA標(biāo)記,進(jìn)而利用流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)兩組肝癌細(xì)胞的周期分布進(jìn)行分析,并與空載細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比,分析PBLD過(guò)表達(dá)對(duì)肝癌細(xì)胞株細(xì)胞周期分布的影響。3.體內(nèi)檢測(cè)PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞株增殖、血管生成能力的作用(1) PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞增殖能力的作用：4-6周BALB/c雄性裸鼠在隨機(jī)分為PBLD過(guò)表達(dá)細(xì)胞組和空載對(duì)照細(xì)胞組。分別將等量PBLD過(guò)表達(dá)的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞和對(duì)照細(xì)胞注入裸鼠皮下,觀察并測(cè)量皮下移植瘤的生長(zhǎng)直徑來(lái)檢測(cè)PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的作用。(2) PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞血管形成能力的影響：取裸鼠皮下成瘤組織,固定、脫水、包埋后進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)血管內(nèi)皮標(biāo)志性指標(biāo)CD31的表達(dá),并鏡下計(jì)數(shù)不同細(xì)胞來(lái)源的肝癌組織中微血管的形成數(shù)量來(lái)分析PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞血管形成能力的影響。4. PBLD發(fā)揮生物學(xué)作用的分子機(jī)制研究(1) PBLD下游基因的篩選：通過(guò)真核表達(dá)載體轉(zhuǎn)染構(gòu)建PBLD過(guò)表達(dá)HepG2穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株,運(yùn)用基因組學(xué)技術(shù)篩選并分析PBLD過(guò)表達(dá)后與空載對(duì)照細(xì)胞之間的差異基因譜。(2) PBLD下游靶基因及相關(guān)信號(hào)通路的初步篩選：通過(guò)對(duì)所有差異基因進(jìn)行功能聚類(lèi)及富集分析,篩選出PBLD潛在的下游靶基因及可能調(diào)控的信號(hào)通路。(3) PBLD對(duì)相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控的驗(yàn)證：1) PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞EMT通路的影響利用細(xì)胞免疫熒光檢測(cè)PBLD過(guò)表達(dá)細(xì)胞株中上皮細(xì)胞標(biāo)記物E-cadherin及間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物N-cadherin的表達(dá),western-blot檢測(cè)裸鼠皮下成瘤組織中兩者的表達(dá)。同時(shí),利用western-blot分別檢測(cè)PBLD過(guò)表達(dá)和沉默后肝癌細(xì)胞株中EMT相關(guān)指標(biāo)的變化。最后,在82例肝癌標(biāo)本中對(duì)PBLD和E-cadherin的表達(dá)水平的關(guān)系進(jìn)行驗(yàn)證。2) PBLD對(duì)ERK/MAPK信號(hào)通路的影響利用ERK通路抑制劑U0126抑制ERK/MAPK信號(hào)通路活性,檢測(cè)pERK的表達(dá)情況,進(jìn)而對(duì)添加U0126的肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移能力的變化情況進(jìn)行檢測(cè)。3) PBLD對(duì)HIFla/VEGF-A的影響利用細(xì)胞免疫熒光檢測(cè)PBLD過(guò)表達(dá)細(xì)胞株中VEGF-A的表達(dá)變化,利用cck8法檢測(cè)在VEGF對(duì)PBLD過(guò)表達(dá)細(xì)胞株增殖能力的影響,進(jìn)一步利用western-blot技術(shù)檢測(cè)常氧和缺氧條件下PBLD對(duì)肝癌細(xì)胞中VEGF和及其上游調(diào)控因子HIFla表達(dá)水平的影響。結(jié)果1. PBLD在肝癌組織中的表達(dá)存在顯著降低或缺失本研究中免疫組織化學(xué)染色和western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織PBLD較對(duì)應(yīng)的癌旁正常肝組織表達(dá)顯著下降；實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)108例肝癌患者中有92例患者(84.4%)肝癌組織中PBLD mRNA的表達(dá)水平存在不同水平的降低,肝癌組織中的平均表達(dá)水平顯著低于癌旁組織(P0.001)。同時(shí),隨肝癌組織的分化程度的降低PBLD表達(dá)水平逐漸降低。2. PBLD的表達(dá)水平與肝癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)PBLD的表達(dá)水平與肝癌患者臨床特征及預(yù)后的關(guān)系顯示：PBLD的表達(dá)水平與肝癌組織的分化程度(P=0.017)及腫瘤的AJCC分期(P=0.038)密切相關(guān),PBLD表達(dá)水平越高,肝癌組織的分化程度越高,AJCC分期越早。另外,PBLD高表達(dá)組肝癌患者的無(wú)瘤生存時(shí)間(RFS)和總體生存時(shí)間(OS)均顯著高于低表達(dá)組患者。多變量分析顯示,PBLD表達(dá)水平是患者術(shù)后RFS (HR 0.502,95% CI 0.282-0.891, P= 0.019)和OS (HR 0.364,95% CI 0.138-0.957, P= 0.04)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。同時(shí),我們利用組織芯片檢測(cè)進(jìn)一步對(duì)上述結(jié)論進(jìn)行了驗(yàn)證,Kaplan-Meier生存分析顯示PBLD的表達(dá)水平與RFS (P= 0.012)和OS(P=0.032)顯著相關(guān),多因素分析結(jié)果顯示PBLD是肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)(HR 0.490,95% CI 0.285-0.841, P= 0.010)和生存(HR 0.528,95% CI 0.303-0.922, P= 0.025)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。3.體外實(shí)驗(yàn)中PBLD可抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移我們成功構(gòu)建了肝癌細(xì)胞Huh7和HepG2的PBLD穩(wěn)定過(guò)表達(dá)細(xì)胞株。CCK-8結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組細(xì)胞貼壁后的24、48、72小時(shí),PBLD過(guò)表達(dá)均可顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖能力(P0.05)。平板克隆實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣顯示：PBLD穩(wěn)定過(guò)表達(dá)的HepG2和Huh7兩種肝癌細(xì)胞各組之間細(xì)胞在克隆形成數(shù)量上均具有顯著性差異(816.67 vs 316.67,P0.001; 736.33 vs 257.00, P0.001).流式細(xì)胞術(shù)觀察PBLD對(duì)細(xì)胞周期的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),PBLD過(guò)表達(dá)使肝癌細(xì)胞發(fā)生G2期和S期阻滯。Transwell實(shí)驗(yàn)顯示PBLD過(guò)表達(dá)后可顯著抑制HepG2和Huh7細(xì)胞的遷移、侵襲能力,而反向敲低驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果與過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。4.裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)中PBLD可抑制HepG2細(xì)胞的增殖和血管形成HepG2_PBLD細(xì)胞在裸鼠皮下形成腫瘤的平均體積在不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)均小于HepG2_vector組。實(shí)驗(yàn)結(jié)束HepG2_PBLD與HepG2_vector兩組細(xì)胞形成腫瘤的最大體積差距達(dá)3倍左右。同時(shí),利用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)裸鼠皮下成瘤組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31的表達(dá)情況,結(jié)果顯示,來(lái)源于PBLD過(guò)表達(dá)細(xì)胞株的腫瘤組織其CD31的表達(dá)量顯著低于來(lái)源于空載對(duì)照細(xì)胞的腫瘤組織(3.4 vs 5.4,P0.05)。因此,PBLD可顯著抑制肝癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的增殖能力和微血管形成的能力。5. PBLD可能通過(guò)調(diào)控EMT、ERK/MAPK和HIF1α/VEGF-A等多條腫瘤相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮抑癌作用(1) 我們首先通過(guò)基因組學(xué)檢測(cè)來(lái)分析穩(wěn)定過(guò)表達(dá)了PBLD的HepG2細(xì)胞株與空載對(duì)照的細(xì)胞相比其基因表達(dá)譜的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),PBLD過(guò)表達(dá)后發(fā)生表達(dá)差異的基因涉及細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞侵襲和遷移、細(xì)胞粘附、血管生成等多種細(xì)胞功能相關(guān)的基因,進(jìn)一步對(duì)這些差異基因所涉及的相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,PBLD過(guò)表達(dá)后發(fā)生顯著改變的信號(hào)通路包括MAPK EMT及NF-κ B等,提示我們PBLD可能通過(guò)這些信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)作用。(2) PBLD抑制肝癌細(xì)胞的EMT細(xì)胞免疫熒光和western-blot檢測(cè)結(jié)果顯示：在PBLD穩(wěn)定過(guò)表達(dá)的HepG2細(xì)胞株及來(lái)源于該細(xì)胞株的裸鼠成瘤組織中,作為上皮細(xì)胞標(biāo)志的指標(biāo)E-cadherin表達(dá)減少,而作為間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志的N-cadherin的表達(dá)顯著減少。82例肝癌組織實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果顯示,在肝癌組織中PBLD的表達(dá)水平與E-cadherin存在顯著正相關(guān)(r=0.61,P=0.000),PBLD表達(dá)水平越高,其所對(duì)應(yīng)的E-cadherin的表達(dá)水平也越高。western-blot檢測(cè)E-cadherin重要調(diào)控因子發(fā)現(xiàn),PBLD可顯著抑制E-cadherin上游調(diào)控因子snail的表達(dá),進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的EMT。(3) PBLD抑制肝癌細(xì)胞中ERK/MAPK信號(hào)通路對(duì)PBLD過(guò)表達(dá)穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞和裸鼠成瘤組織中pERK的檢測(cè)結(jié)果顯示,PBLD過(guò)表達(dá)后可顯著抑制pERK的表達(dá),同時(shí),使用ERK抑制劑U0126后,肝癌細(xì)胞的增殖能力和侵襲、遷移能力同樣受到顯著抑制。(4) PBLD通過(guò)HIF1α/VEGF-A抑制肝癌細(xì)胞的血管生成細(xì)胞免疫熒光結(jié)果顯示：PBLD過(guò)表達(dá)之后HepG2細(xì)胞中VEGF-A的表達(dá)被顯著抑制。PBLD在24、48、72小時(shí)均可顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖能力,同時(shí),在加入VEGF-A 48小時(shí)開(kāi)始,這種增殖的抑制作用開(kāi)始被VEGF-A所逆轉(zhuǎn)。因此,PBLD可通過(guò)抑制VEGF-A的表達(dá)來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的增殖能力。同時(shí),western-blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn),PBLD可顯著抑制常氧和缺氧狀態(tài)下肝癌細(xì)胞HIF1α以及VEGF-A的表達(dá)水平。結(jié)論1. PBLD在肝癌組織中普遍存在表達(dá)缺失現(xiàn)象。2. PBLD的表達(dá)與肝癌的分化程度和臨床分期存在相關(guān)性,PBLD可作為判斷肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)：PBLD表達(dá)水平越低預(yù)示患者生存時(shí)間越短,復(fù)發(fā)率越高,預(yù)后越差。3. PBLD在可抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和遷移能力,在裸鼠體內(nèi)可抑制肝癌細(xì)胞的增殖和血管形成能力。4. PBLD可能通過(guò)EMT、MAPK等多條腫瘤相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控肝癌細(xì)胞的生物學(xué)行為。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7

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7 阮秀花;田蔥;張效本;張喜梅;;肝癌患者乙型肝炎病毒感染血清流行病學(xué)分析[A];第五屆全國(guó)肝臟疾病臨床暨中華肝臟病雜志成立十周年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

8 呂巖;韓學(xué)鋒;;肝癌患者需求的評(píng)估[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會(huì)第八次學(xué)術(shù)年會(huì)暨《醫(yī)療設(shè)備信息》創(chuàng)刊20周年慶祝會(huì)論文集[C];2006年

9 孫華;魏懷玲;劉耕陶;;雙環(huán)醇對(duì)化學(xué)毒物促發(fā)肝癌的防治作用及作用機(jī)制研究[A];2009醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十一屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

10 謝靜媛;戴煒;涂愛(ài)民;趙文高;符花;胡應(yīng)龍;;深圳地區(qū)53例肝癌發(fā)生的相關(guān)因素探討[A];全國(guó)第2屆中西醫(yī)結(jié)合傳染病學(xué)術(shù)會(huì)議暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局第1屆傳染病協(xié)作組會(huì)議論文匯編[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 湖北宜昌 胡獻(xiàn)國(guó);吸煙與肝癌[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2013年

2 四川成都 孫清廉;遠(yuǎn)離肝癌 謹(jǐn)防四大危險(xiǎn)因素[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2013年

3 特約撰稿 北京朝陽(yáng)醫(yī)院京西院區(qū)肝膽外科主任 孫文兵;警惕肝癌的過(guò)度治療[N];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2007年

4 健康時(shí)報(bào)特約記者 孫理;三招不得肝癌[N];健康時(shí)報(bào);2008年

5 葉建平;專(zhuān)家提醒肝癌患者保護(hù)生命 重在“三早”防治[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2008年

6 通訊員 韋夏 本報(bào)記者 鄧宏鷹 鐘少鴻;不良飲食習(xí)慣易誘發(fā)肝癌[N];中國(guó)食品報(bào);2009年

7 記者 顧泳;我國(guó)肝癌患者占全球55%[N];解放日?qǐng)?bào);2010年

8 解放軍302醫(yī)院 劉士敬;四成肝癌酒精泡出來(lái)的[N];健康時(shí)報(bào);2010年

9 記者 顏維琦 曹繼軍;我科學(xué)家揭示肝癌發(fā)生早期分子機(jī)制[N];光明日?qǐng)?bào);2012年

10 記者 胡德榮;肝癌發(fā)生早期階段分子機(jī)制被揭示[N];健康報(bào);2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 陳放;TOPK蛋白和肝癌發(fā)生以及相關(guān)調(diào)控機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

2 張怡安;中樞神經(jīng)特異性RNA結(jié)合蛋白NOVA1在肝癌中的表達(dá)及其促進(jìn)腫瘤發(fā)展的潛在分子機(jī)制探究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 殷杰;E3泛素連接酶Prp19對(duì)肝癌侵襲的影響及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 周宇紅;分化抑制因子ID1在調(diào)控化療誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞“干性”改變中的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 王盛;FOXA1基因變異和調(diào)控異常促，

本文編號(hào)：1972309