本文選題：地錢素C + 非小細(xì)胞肺癌��； 參考：《山東大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：肺癌(Lung cancer)是最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率及死亡率均居癌癥首位。僅2012年,全世界共有182萬人新患肺癌,156萬人死于肺癌,占據(jù)所有腫瘤相關(guān)死亡病例的19.4%。相對于南美、非洲、南亞等地區(qū),西歐,北美和東亞的肺癌發(fā)病率更高,我國更是占據(jù)每年新發(fā)病例的1/3以上。在過去30年內(nèi),我國肺癌死亡率上升了465%,使得肺癌超越肝癌成為我國死亡率排名首位的惡性腫瘤。根據(jù)病理類型不同,肺癌通常被分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。其中小細(xì)胞肺癌的治療以放、化療為主,非小細(xì)胞肺癌則強調(diào)涵蓋外科手術(shù)、放療、化療、免疫治療等治療手段的綜合治療。令人遺憾的是,盡管手術(shù)方式的革新及靶向藥物的應(yīng)用極大的推進(jìn)了肺癌治療的進(jìn)步,肺癌的總體生存率依然很低,非小細(xì)胞肺癌5年生存率只有15%左右。早期診斷手段的缺乏是肺癌低生存率的重要原因之一。因肺癌起病隱匿,早期癥狀不典型,患者很難在早期察覺,使得臨床上絕大部分肺癌患者在初診時已處于中晚期。因此,作為中晚期肺癌治療的重要手段——化療的療效舉足輕重。然而,與小細(xì)胞肺癌相比,非小細(xì)胞肺癌對傳統(tǒng)化療藥敏感性較低。EGFR靶向藥物的應(yīng)用為肺癌化療帶來了新曙光,在肯定其療效的同時,人們也逐漸認(rèn)識到單靶點藥物的局限性。因此,尋找新型多靶點抗腫瘤藥物勢在必行。天然產(chǎn)物以其多樣化的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性,一直以來都是新藥開發(fā)的資源庫。肺癌臨床上現(xiàn)用的一線化療藥物紫杉醇及長春堿類即分別從紅豆杉和長春花中提取加工而來。大蒜素,姜黃素等天然產(chǎn)物也顯示出良好的抗腫瘤活性。在初步篩選了不同結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物之后,我們將目光投向了提取自苔蘚植物的雙聯(lián)芐類化合物(Bisbibenzyls)。雙聯(lián)芐類化合物具有抗炎,抗腫瘤,抗真菌等多種生物學(xué)活性。經(jīng)過對9種雙聯(lián)芐類化合物的初步篩選,我們最終選取地錢素C作為我們的研究藥物。本研究旨在明確地錢素C的抗腫瘤活性,闡明地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡及抑制其侵襲轉(zhuǎn)移的機制,并從中篩選出潛在的腫瘤標(biāo)志物。第一部分地錢素C通過ROS介導(dǎo)的DNA損傷促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡的機制研究雙聯(lián)芐類化合物提取自苔蘚植物,以其獨特的結(jié)構(gòu)和多樣的生物學(xué)活性吸引了人們的目光。在既往的研究中,片葉苔素D,地錢素M等雙聯(lián)芐類化合物對前列腺癌,乳腺癌,卵巢癌等多種惡性腫瘤顯示出良好的抗腫瘤活性,其抗腫瘤機制亦涵蓋凋亡、自噬等不同的死亡途徑。我們對地錢素C對肺癌的抗腫瘤活性進(jìn)行檢測并闡明其誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的機制。一、地錢素C對肺癌的抗腫瘤活性檢測1.地錢素C對肺癌細(xì)胞系的抑制作用：我們選用4種肺癌細(xì)胞系檢測地錢素C的抑制細(xì)胞作用。MTT結(jié)果顯示地錢素C對4種肺癌細(xì)胞系均顯示出良好的抑制作用,半數(shù)致死量在15μM左右。2.地錢素C對荷瘤小鼠腫瘤的抑制作用：我們通過建立的荷瘤小鼠模型檢測地錢素C的抗腫瘤作用,結(jié)果表明地錢素C可顯著抑制腫瘤體積和大小,顯示出良好的抗腫瘤活性。更令人欣喜的是,地錢素C并未引發(fā)小鼠體重減輕,骨髓抑制及肝功能損害,顯示出地錢素C相對于傳統(tǒng)化療藥物的優(yōu)勢。二、地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的機制研究1.凋亡相關(guān)蛋白的檢測：Western blot結(jié)果顯示地錢素C可誘導(dǎo)casepase-3的活化和PARP的剪切,證實了地錢素C誘導(dǎo)肺癌凋亡。時相蛋白的檢測顯示PARP的剪切出現(xiàn)在12h之后,顯示凋亡并非早期事件。2.ROS與DNA損傷的檢測：我們對地錢素C差異表達(dá)基因芯片進(jìn)行pathway分析,發(fā)現(xiàn)地錢素C可以高度影響DNA損傷與修復(fù)通路。與凋亡蛋白的時間點一致,地錢素C作用12h后細(xì)胞出現(xiàn)明顯的DNA損傷；另一方面,地錢素C作用12h后細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的線粒體損傷,引發(fā)ROS聚積。聯(lián)用ROS清除劑NAC可逆轉(zhuǎn)地錢素C誘導(dǎo)的DNA損傷和PARP剪切,說明地錢素C通過介導(dǎo)ROS聚積引發(fā)的DNA損傷誘導(dǎo)凋亡。3. Casepase抑制劑的逆轉(zhuǎn)效果檢測：Casepase抑制劑zVAD-fmk僅能部分逆轉(zhuǎn)地錢素C的細(xì)胞毒作用,另一方面,地錢素C誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞出現(xiàn)胞漿空泡化,這種形態(tài)學(xué)變化很難用凋亡來解釋,提示我們除凋亡外還有其他死亡途徑參與其中。第二部分地錢素C通過抑制蛋白酶體活性和抗微管作用誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞旁凋亡的機制研究在第一部分中我們發(fā)現(xiàn)除凋亡外還有其他死亡方式參與地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的過程。我們將在這一部分探討自噬、壞死性凋亡及旁凋亡在地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的作用并闡明其機制。一、自噬與壞死性凋亡在地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的作用1.自噬在地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡過程中的作用：我們檢測了自噬相關(guān)基因及相關(guān)通路蛋白的表達(dá),發(fā)現(xiàn)自噬標(biāo)志物L(fēng)C3的表達(dá)在1小時即明顯上調(diào),而后持續(xù)上調(diào)。盡管地錢素C顯著抑制自噬負(fù)調(diào)控通路AKT-mTOR通路,自噬底物p62并無明顯降解揭示自噬并未發(fā)生。我們進(jìn)一步使用自噬抑制劑及干擾自噬相關(guān)基因,對地錢素C誘導(dǎo)的胞漿空泡化和細(xì)胞死亡無逆轉(zhuǎn)作用,證實自噬并非地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的死亡途徑之一2.壞死性凋亡在地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡過程中的作用：壞死性凋亡抑制劑Necrostatin對地錢素C誘導(dǎo)的胞漿空泡化和細(xì)胞死亡均無逆轉(zhuǎn)作用,提示我們壞死性凋亡并非地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的死亡途徑之一。二、地錢素C抑制蛋白酶體活性,誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激1.空泡來源的鑒定：我們選用靶向不同細(xì)胞器的熒光探針對其進(jìn)行標(biāo)記,激光共聚焦顯微鏡下可清楚地顯示空泡為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源。而透射電鏡下更加清楚地顯示了地錢素C誘導(dǎo)的A549細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹,空泡化的過程。2.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的檢測：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹的最常見原因。我們檢測了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)蛋白的表達(dá)情況。Western blot顯示地錢素C可持續(xù)上調(diào)GRP78的表達(dá),引發(fā)下游eIF2α磷酸化失活,中止大部分蛋白的轉(zhuǎn)錄；另一方面,ATF4等應(yīng)激蛋白的表達(dá)被激活。使用放線菌酮或放線菌素D阻斷蛋白合成,在緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的同時可顯著逆轉(zhuǎn)地錢素C誘導(dǎo)的胞漿空泡化和細(xì)胞死亡。以上結(jié)果說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在地錢素C誘導(dǎo)的空泡化死亡中起關(guān)鍵作用。3.蛋白酶體活性的測定：蛋白酶體功能受抑導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解途徑受阻是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的常見原因。我們發(fā)現(xiàn)盡管地錢素C對蛋白酶體各亞基的表達(dá)并無影響,但可顯著抑制肺癌細(xì)胞蛋白酶體的胰蛋白酶樣活性。因此,地錢素C與靶向另外2種蛋白酶活性的蛋白酶體抑制劑MG132在誘導(dǎo)細(xì)胞死亡方面表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用。更重要的是,MG132可加重地錢素C胞漿空泡化的程度,再次證實蛋白酶體受抑導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是地錢素C誘導(dǎo)的空泡化死亡中的關(guān)鍵因素。持續(xù)性的胞漿空泡化,空泡為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源,阻斷蛋白合成可以逆轉(zhuǎn)胞漿空泡化,以上3個旁凋亡的基本特征提示我們旁凋亡參與地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的過程。三、MAPKs不參與地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞旁凋亡我們接下來探討與旁凋亡密切相關(guān)的ERK,p38,JNK通路在地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞旁凋亡中的作用。實驗結(jié)果顯示阻斷ERK通路,對地錢素C誘導(dǎo)的胞漿空泡化和細(xì)胞死亡均無明顯逆轉(zhuǎn)；阻斷p38通路,可部分逆轉(zhuǎn)地錢素C誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,但對胞漿空泡化無明顯逆轉(zhuǎn)；阻斷JNK通路,增加了地錢素C的細(xì)胞毒性,對胞漿空泡化同樣無明顯逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果提示我們p38通路可能與地錢素C誘導(dǎo)的其他死亡途徑(凋亡)相關(guān),JNK通路在地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡過程中起保護(hù)作用,3種MAPK通路均不參與地錢素C誘導(dǎo)的旁凋亡。四、LC3在地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞旁凋亡過程中起重要作用LC3的非自噬性上調(diào)是旁凋亡的一個共性。通過聯(lián)用放線菌酮和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的干擾實驗,我們證實MC誘導(dǎo)的持續(xù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是LC3上調(diào)的主要原因,并確定轉(zhuǎn)錄因子ATF4為這一過程的關(guān)鍵分子。進(jìn)一步的實驗發(fā)現(xiàn)干擾LC3可顯著逆轉(zhuǎn)地錢素C誘導(dǎo)的旁凋亡,提示我們LC3在錢素C誘導(dǎo)旁凋亡過程中起重要作用。我們進(jìn)一步確定了LC3的亞細(xì)胞定位,發(fā)現(xiàn)一部分LC3可直接定位于空泡膜上。而地錢素C介導(dǎo)的LC3過乙酰化可能是上調(diào)的LC3最終未能形成自噬泡的重要原因。五、地錢素C的抗微管作用在誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞旁凋亡的過程中起重要作用mRFP-GFP-LC3腺病毒感染實驗證實內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的膜泡并未運輸至溶酶體降解,而芯片結(jié)果顯示地錢素C可顯著抑制兩種微管蛋白的表達(dá)。我們推測地錢素C可能通過抑制微管阻斷膜泡運輸,使膜泡無法降解從而聚積融合成大空泡引發(fā)旁凋亡。western blot和免疫熒光進(jìn)一步驗證了芯片結(jié)果。聯(lián)用抗微管藥物長春堿可顯著加重蛋白酶體抑制劑MG132誘導(dǎo)的胞漿空泡化,提示我們地錢素C的抗微管作用在其誘導(dǎo)旁凋亡的過程中發(fā)揮了重要作用。第三部分地錢素C通過調(diào)控RGS4表達(dá)抑制非小細(xì)胞肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的機制研究在前兩部分中我們探討了地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的機制。除不斷分裂增殖之外,侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞的另一個重要的生物學(xué)活性。我們將在本部分探討地錢素C對肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響并闡明其機制。地錢素C抑制A549細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移Transwell體外侵襲實驗表明地錢素C可顯著減少肺癌細(xì)胞侵襲至下室的細(xì)胞數(shù)目。而劃痕實驗則顯示地錢素C可顯著延緩劃痕愈合的進(jìn)度,以上實驗說明地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡的同時亦可顯著抑制其侵襲轉(zhuǎn)移的能力。二、地錢素C上調(diào)RGS4表達(dá)1.地錢素C對CXCR4與EGFR表達(dá)無影響：為探明地錢素C抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的機制,我們首先檢測了介導(dǎo)肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的主要膜受體CXCR4與EGFR的表達(dá)。結(jié)果顯示地錢素C對2種受體的表達(dá)并無影響。2.RGS4在肺癌細(xì)胞系中低表達(dá)：因CXCR4與EGFR的激活均依賴于G蛋白,我們接下來關(guān)注可以負(fù)調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體的RGS家族。有報道稱RGS4的表達(dá)與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān),我們首先檢測了人正常支氣管上皮細(xì)胞BESA2B,人正常肺成纖維上皮細(xì)胞HFL-1,肺鱗癌細(xì)胞系SK-MES-1,肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549,H292,H1975中RGS4蛋白表達(dá)情況。結(jié)果顯示RGS4在正常肺細(xì)胞中高表達(dá),在肺癌細(xì)胞系中低表達(dá)。3.地錢素C可顯著上調(diào)RGS4的表達(dá)：我們選取了RGS4低表達(dá)的A549細(xì)胞系進(jìn)行研究,結(jié)果顯示盡管地錢素C對RGS4的mRNA表達(dá)水平無明顯影響,但可顯著上調(diào)RGS4蛋白的表達(dá)。三、過表達(dá)RGS4可下調(diào)MMPs,并逆轉(zhuǎn)EMT,顯著抑制A549細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移1.過表達(dá)RGS4可顯著抑制A549細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力：我們將pcDNA3.1-RGS4轉(zhuǎn)入A549細(xì)胞過表達(dá)RGS4,劃痕實驗和transwell侵襲實驗顯示過表達(dá)RGS4可顯著抑制A549細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力和侵襲能力。2.過表達(dá)RGS4可下調(diào)MMPs并逆轉(zhuǎn)EMT.我們運用pcDNA3.1-RGS4轉(zhuǎn)染A549細(xì)胞后檢測MMP蛋白與EMT相關(guān)指標(biāo)蛋白的表達(dá)變化,結(jié)果顯示過表達(dá)RGS4可顯著下調(diào)A549細(xì)胞中MMP2與MMP9的表達(dá)；另一方面,E-cadherin表達(dá)下調(diào),Vimentin表達(dá)下調(diào)。說明RGS4可通過抑制MMPs,逆轉(zhuǎn)EMT,從而抑制A549細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。3.過表達(dá)RGS4可阻斷EGFR和CXCR4介導(dǎo)的侵襲轉(zhuǎn)移能力增加：我們將pcDNA3.1-RGS4轉(zhuǎn)入A549細(xì)胞過表達(dá)RGS4, transwell侵襲實驗顯示過表達(dá)RGS4可完全逆轉(zhuǎn)CXCR4介導(dǎo)的侵襲轉(zhuǎn)移能力增加,可部分逆轉(zhuǎn)EGFR介導(dǎo)的侵襲轉(zhuǎn)移能力增加,這提示我們CXCR4作為G蛋白偶聯(lián)受體,可直接被RGS4負(fù)調(diào)控。四、 地錢素C通過RGS4抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移Transwell體外侵襲實驗和劃痕實驗顯示干擾RGS4可以完全逆轉(zhuǎn)地錢素C對肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的抑制效果。同時western blot結(jié)果顯示干擾RGS4亦可以阻斷MMP2/9的下調(diào)及EMT的逆轉(zhuǎn),因此,我們得出結(jié)論：地錢素C通過上調(diào)RGS4抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。第四部分RGS4表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究我們在第三部分中發(fā)現(xiàn)RGS4在肺癌細(xì)胞系與肺正常細(xì)胞系之間存在明顯的表達(dá)差異,而后續(xù)實驗又證實了RGS4的表達(dá)與肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。這些結(jié)果提示我們RGS4具有成為肺癌新型腫瘤標(biāo)志物的潛力。我們將在本部分進(jìn)一步檢測臨床標(biāo)本中RGS4的表達(dá)差異并探究RGS4的表達(dá)水平與肺癌患者相關(guān)臨床指標(biāo)及預(yù)后之間的關(guān)系。一、RGS4在肺癌組織中低表達(dá)我們運用免疫組化對121例非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織切片與67例癌旁組織切片中的RGS4表達(dá)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：41.3%(50/121)的腫瘤組織中RGS4高表達(dá),與之相對的,高達(dá)64.2%(43/67)的癌旁組織中RGS4高表達(dá)。我們從mRNA及蛋白水平檢測了15對非小細(xì)胞肺癌新鮮腫瘤組織及癌旁組織中RGS4表達(dá)的差異。結(jié)果再次證實了RGS4在非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織中的表達(dá)顯著低于癌旁正常組織。二、RGS4表達(dá)與臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性分析我們統(tǒng)計了121例非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織切片中RGS42的表達(dá)情況及相關(guān)臨床病理指標(biāo)并建立數(shù)據(jù)庫,運用卡方檢驗檢測RGS4表達(dá)與臨床病理指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示RGS4表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.009)TNM分期(P=0.008)顯著相關(guān)。再次印證RGS4與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。三、RGS4表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性分析1.RGS4表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者5年無病生存率的相關(guān)性分析：我們運用Log-rank檢驗比較患者生存差別,Cox回歸多因素分析判斷預(yù)后因素是否獨立,Kaplan-Meier法繪制生存曲線。結(jié)果顯示RGS4低表達(dá)患者其5年無病生存率顯著低于RGS4高表達(dá)患者(P=0.002),多因素分析顯示RGS4是判定患者5年無病生存率的獨立因素(P=0.020)2.RGS4表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者5年總生存率的相關(guān)性分析：我們運用Log-rank檢驗比較患者生存差別,Cox回歸多因素分析判斷預(yù)后因素是否獨立,Kaplan-Meier法繪制生存曲線。結(jié)果顯示RGS4低表達(dá)患者其5年總生存率顯著低于RGS4高表達(dá)患者(P=0.005),多因素分析顯示RGS4是判定患者5年總生存率的獨立因素(P=0.041)。第五部分結(jié)論及創(chuàng)新點一、結(jié)論1.地錢素C在體內(nèi)和體外均顯示良好的抗腫瘤活性。2.地錢素C通過誘導(dǎo)ROS聚積和DNA損傷引發(fā)肺癌細(xì)胞凋亡。3.地錢素C通過抑制蛋白酶體活性及抗微管作用誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞旁凋亡。4.地錢素C通過調(diào)控RGS4表達(dá)抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。5.RGS4在非小細(xì)胞肺癌中低表達(dá),可作為一個獨立的負(fù)相關(guān)因素評價非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后二、創(chuàng)新點與不足之處1.首次報道地錢素C誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與ROS聚積和DNA損傷相關(guān)。2.首次報道地錢素C通過抑制蛋白酶體活性及抗微管作用誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞旁凋亡。3.首次報道過表達(dá)RGS4可下調(diào)MMPs,抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移,逆轉(zhuǎn)EMT。4.首次報道RGS4作為判定非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨立因素。5.本研究主要不足之處在于地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞旁凋亡過程中LC3的作用未完全闡明,其次RGS4調(diào)控侵襲轉(zhuǎn)移及EMT的具體機制尚待進(jìn)一步研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2

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2 李智勇;劉增禮;吳錦昌;周俊東;申詠梅;勞勤華;;~(125)I-脫氧尿嘧啶核苷對肺癌細(xì)胞A549的殺傷作用[A];首屆全國分子核醫(yī)學(xué)暨分子影像學(xué)學(xué)術(shù)交流會資料匯編[C];2006年

3 李智勇;劉增禮;吳錦昌;周俊東;申詠梅;勞勤華;;~(125)I-脫氧尿嘧啶核苷對肺癌細(xì)胞A549的殺傷作用[A];第三屆全國核素顯像暨核素治療學(xué)術(shù)交流會論文匯編[C];2006年

4 王秦秦;姜平;李繼梅;唐睿珠;陳新明;;肺癌細(xì)胞相關(guān)蛋白分子實驗研究[A];西部大開發(fā) 科教先行與可持續(xù)發(fā)展——中國科協(xié)2000年學(xué)術(shù)年會文集[C];2000年

5 謝慶軍;李季風(fēng);胡曉燕;;超級智能基因藥物對人惡性肺癌細(xì)胞的的抑制作用[A];中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)術(shù)大會論文集[C];2006年

6 李鳴;黃承鈺;魏大鵬;;藥食兩用植物提取物影響肺癌細(xì)胞生長的血清藥理學(xué)研究[A];中國營養(yǎng)學(xué)會第九次全國營養(yǎng)學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2004年

7 馮華松;黃友章;段蘊鈾;楊平地;李泳群;蘭雨;;氬氦刀冷凍處理的肺癌細(xì)胞增強樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)[A];第一屆中國腫瘤微創(chuàng)治療研討會暨中國抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)治療專業(yè)委員會成立大會論文集[C];2005年

8 馮華松;黃友章;段蘊鈾;楊平地;蘭雨;李泳群;;氬氦刀冷凍處理的肺癌細(xì)胞可致敏人骨髓樹突狀細(xì)胞[A];第一屆中國腫瘤微創(chuàng)治療研討會暨中國抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)治療專業(yè)委員會成立大會論文集[C];2005年

9 喻倫銀;田鴻生;舒清波;劉銘球;夏東;;超氧化物歧化酶對A_(549)肺癌細(xì)胞一些生物學(xué)特性的影響[A];中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會第五次會議論文摘要匯編[C];1992年

10 秦建軍;周清華;袁淑蘭;王艷萍;陳曉禾;何金濤;;逆癌酮對肺癌細(xì)胞的生長抑制作用及其機理的初步研究[A];2000全國腫瘤學(xué)術(shù)大會論文集[C];2000年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 記者 文俊 實習(xí)生 范敏 通訊員 羅芳;新技術(shù)“點亮”肺癌細(xì)胞[N];湖北日報;2014年

2 本版編輯邋夏洪平 編譯 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肺科 張新;肺癌細(xì)胞有“致命弱點”[N];健康報;2008年

3 新訊;利用納米技術(shù)數(shù)分鐘可識別九成以上肺癌細(xì)胞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2006年

4 特約記者 萬初升;“核彈”自動追擊肺癌細(xì)胞[N];家庭醫(yī)生報;2005年

5 記者 何屹;英利用“冷凍療法”殺死肺癌細(xì)胞[N];科技日報;2005年

6 記者 何德功;阻遏肺癌擴散[N];新華每日電訊;2002年

7 ;美證實SLC蛋白能殺死肺癌細(xì)胞[N];中國中醫(yī)藥報;2000年

8 張鑫華;肺癌有望實現(xiàn)早診斷[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2006年

9 楊茜;美發(fā)現(xiàn)肺癌化療藥物產(chǎn)生耐藥性機制[N];中國醫(yī)藥報;2006年

10 ;美發(fā)現(xiàn)殺死肺癌的細(xì)胞蛋白[N];中國中醫(yī)藥報;2002年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 門雪琳;肺癌組織與細(xì)胞中Cullin7的表達(dá)及臨床意義的研究[D];山東大學(xué);2015年

2 程傳樂;地錢素C誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡及抑制其侵襲轉(zhuǎn)移的機制研究[D];山東大學(xué);2015年

3 徐增光;鎳對肺癌細(xì)胞發(fā)展中侵襲能力的影響及其相關(guān)機制研究[D];華中科技大學(xué);2012年

4 張泳;shRNA沉默VEGF表達(dá)對肺癌細(xì)胞生長作用和機理的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2009年

5 姚文祥;銀草合劑對荷肺癌細(xì)胞小鼠惡病質(zhì)影響的實驗研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2012年

6 張黎川;微流控芯片平臺的構(gòu)建及其在肺癌細(xì)胞化療耐藥研究中的應(yīng)用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2011年

7 劉慧峰;肺癌趨化因子放射受體顯像的實驗研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2010年

8 羅焱;溴化乙錠誘導(dǎo)培養(yǎng)對肺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及其誘導(dǎo)線粒體降解的機制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

9 李書軍;人NSCLC轉(zhuǎn)移相關(guān)microRNAs篩選及功能研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2011年

10 明樹紅;NECL2/TSLC1在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)調(diào)控研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李昊;血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑DMH4對肺癌細(xì)胞增殖、遷移及凋亡的作用[D];河北大學(xué);2015年

2 王海洋;延伸復(fù)合體3（ELP3）對肺癌細(xì)胞A549的作用及調(diào)節(jié)機制研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 高愛迪;CT45A1基因促進(jìn)肺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用及其機制[D];蘇州大學(xué);2015年

4 楊周萍;GSTA1在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)及其功能研究[D];廣東藥學(xué)院;2015年

5 陳碧玉;抑癌基因TCF21對肺癌細(xì)胞A549增殖和遷移的影響[D];貴陽醫(yī)學(xué)院;2015年

6 李曉靜;KRAS基因表達(dá)對肺癌細(xì)胞糖酵解途徑的影響及機制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 劉艷;VPS33B抑制肺癌細(xì)胞增殖，，遷移和侵襲[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

8 楊杰;磷酸果糖激酶相關(guān)微小RNA影響腫瘤細(xì)胞糖代謝的機制研究[D];寧波大學(xué);2015年

9 林高陽;miR-26a靶向GSK-3β調(diào)控β-catenin信號通路增強肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能的機制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

10 白祥云;基于光鑷系統(tǒng)的肺癌細(xì)胞折射率理論計算與仿真分析[D];哈爾濱理工大學(xué);2012年

本文編號：1969137