本文選題：普朗尼克P85 + 腫瘤多藥耐藥　； 參考：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：研究目的:當(dāng)今社會(huì),人類生命和健康日益受到來(lái)自癌癥的嚴(yán)重威脅。在我國(guó)城市居民的死因中,癌癥在各種類型疾病的死亡率中占比達(dá)到25%�；瘜W(xué)藥物治療可以通過(guò)藥物進(jìn)行全身范圍內(nèi)的治療,因而成為臨床上應(yīng)用最廣泛的治療手段之一。而腫瘤多藥耐藥性是阻礙腫瘤化療進(jìn)程和預(yù)后的最嚴(yán)重的問(wèn)題。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明,乳腺癌和宮頸癌是威脅女性健康的兩大主要?dú)⑹?近年來(lái)這兩種疾病的發(fā)病率和死亡率逐漸上升,并明顯趨向年輕化。因此,如何有效的預(yù)防和治療這兩種癌癥就成為重中之重。普朗尼克,是一類結(jié)構(gòu)為聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯(PPO)-聚氧乙烯(PEO)的三嵌段共聚物,可以于水溶液中利用本身攜帶的親水端和疏水端自組裝成膠束載體系統(tǒng),近年來(lái)成為廣大學(xué)者密切關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。普朗尼克作為靶向遞藥系統(tǒng)的載體,其最大的不足在于它的臨界膠束濃度比較低,因此在血液循環(huán)中容易被稀釋,故而它易分解且不穩(wěn)定,這就極大限制了單獨(dú)采用普朗尼克作為載體在臨床上的應(yīng)用。如何克服普朗尼克膠束稀釋后的不穩(wěn)定性可?通過(guò)將普朗尼克與其它材料通過(guò)化學(xué)交聯(lián)的方法制成穩(wěn)定性膠束,提高膠束系統(tǒng)在臨床治療上的應(yīng)用價(jià)值。紫杉醇是其中一種用來(lái)治療乳腺癌和宮頸癌腫瘤細(xì)胞常用的化療藥物之一。但是它的長(zhǎng)期治療容易引起腫瘤細(xì)胞的耐藥性,嚴(yán)重影響腫瘤的預(yù)后效果。研究發(fā)現(xiàn),紫杉醇是多藥耐藥基因編碼的P-gp糖蛋白的底物之一。但是紫杉醇具有強(qiáng)烈的疏水性能,在人體血液中,幾乎無(wú)法溶解,使其在臨床治療中的應(yīng)用受到很大的限制。臨床上現(xiàn)在唯一可以得到的制劑即以聚氧乙烯蓖麻油為助溶劑,與無(wú)水乙醇按1:1體積比混合制成Taxol,但制劑中的聚氧乙烯蓖麻油會(huì)產(chǎn)生比較嚴(yán)重的毒副作用以及過(guò)敏反應(yīng)。因此,如何將紫杉醇安全越過(guò)腫瘤的多藥耐藥性,并有效的發(fā)揮其作用,是科學(xué)家們一直努力解決的問(wèn)題之一。透明質(zhì)酸是一種大分子糖胺聚糖,是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞間質(zhì)的主要成分。在合適的環(huán)境下,如在生理?xiàng)l件或適宜PH,HA分子中糖醛酸的羧基可以進(jìn)行充分解離,并與正離子結(jié)合形成離子對(duì)。在機(jī)體內(nèi),HA通過(guò)與其受體CD44結(jié)合,并利用本身的黏性及高度水合性來(lái)發(fā)揮其重要作用。CD44是迄今發(fā)現(xiàn)的HA四種受體之一,既是一種黏附分子,也是一組跨膜糖蛋白,功能和結(jié)構(gòu)很復(fù)雜,宮頸癌和乳腺癌的腫瘤細(xì)胞表面廣泛存在,與腫瘤的某些生物學(xué)特性如生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本課題利用高分子材料-普朗尼克,制備一種納米給藥系統(tǒng),不但在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中可以穩(wěn)定存在、耐稀釋,同時(shí)能主動(dòng)將化療藥物靶向細(xì)胞內(nèi)的。通過(guò)化學(xué)交聯(lián)的方法,將普朗尼克P85與DSPE交聯(lián),形成穩(wěn)定的固體脂質(zhì)納米粒;利用透明質(zhì)酸可特異結(jié)合腫瘤細(xì)胞表明CD44的特點(diǎn),在納米粒表面連接上透明質(zhì)酸,制備靶向遞藥載體;通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證所制備的納米靶向給藥系統(tǒng)對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用以及在體內(nèi)的抗腫瘤效果。研究方法:1.普朗尼克P85-DSPE的合成實(shí)驗(yàn)通過(guò)化學(xué)合成的方法,將普朗尼克P85與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(distearoyl phosphoethanolamine,DSPE)在 1,10-羰基二咪唑(1,10-carbonyldiimidazole,CDI)的催化作用下偶聯(lián)合成 P85-DSPE。2.固體脂質(zhì)納米粒SLN的制備通過(guò)熱乳勻法和正負(fù)電子力相互作用來(lái)制備固體脂質(zhì)納米粒。首先,將GMS,P85-DSPE(5:1,w/w)和紫杉醇PTX在70度熱乙醇中融化、溶解以形成脂相。另外,通過(guò)在純水中溶解DOTAP(0.2%,w/v)和Poloxamer 188(0.1%,w/v)形成水相,同時(shí)加熱到與脂相相同的溫度。然后將脂相逐滴加入到水相中。溫和攪拌混合物10分鐘,用高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳勻3-5次,持續(xù)攪拌直到溶劑完全蒸發(fā),即得 PTX-P85-SLN。而HA-PTX-P85-SLN的制備是將1ml PTX-P85-SLN納米分散劑逐滴加到透明質(zhì)酸HA(0.03%,w/v)中,并且不斷溫柔攪拌。30分鐘后,在HA和SLN之間形成的正負(fù)電子力促使形成HA-PTX-P85-SLN。3.固體脂質(zhì)納米粒SLN穩(wěn)定性的鑒定通過(guò)平均直徑、zeta電勢(shì)、表型、藥物包封率、藥物裝載能力和體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)制備的PTX裝載的SLN的物理性質(zhì)。利用Zetasizer Nano ZS90(Malvern Instruments,UK)進(jìn)行動(dòng)態(tài)光散射來(lái)測(cè)定SLN的載體大小和電勢(shì)。通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定SLN的藥物包封率(EE)和藥物裝載能力(LC)。同時(shí)通過(guò)透析的方法測(cè)定從SLN釋放出來(lái)的PTX的數(shù)量。4.HA-PTX-P85-SLN對(duì)乳腺癌和宮頸癌腫瘤細(xì)胞的作用通過(guò)流式細(xì)胞分析檢測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)HA-PTX-P85-SLN的攝取能力。通過(guò)MTT法來(lái)檢測(cè)HA-PTX-P85-SLN對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性。同時(shí),在健康的雌性BALB/c 小鼠中建立Hela/PTX腫瘤模型。將腫瘤模型小鼠隨機(jī)分成5組,生理鹽水對(duì)照組、游離PTX處理組,PTX-SLN處理組,PTX-P85-SLN處理組,HA-PTX-P85-SLN處理組。以10mg PTX/kg的劑量隔天尾靜脈注射。同時(shí),測(cè)量腫瘤的體積和小鼠重量。收集不同時(shí)間點(diǎn)采集的血液樣本,進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。同時(shí),收集藥物處理24小時(shí)后小鼠的各個(gè)臟器和腫瘤組織,進(jìn)行生物分布檢測(cè)。研究結(jié)果:結(jié)果發(fā)現(xiàn),我們制備的HA-PTX-P85-SLN復(fù)合物,于透射電子顯微鏡下進(jìn)行觀察,顯示不僅分散性好,圓整并且均勻而不粘連。其平均粒徑為160.3nm,具有負(fù)的zeta電勢(shì)(-31.6mv),藥物包封率為88.2%,藥物裝載能力為4.9%。與游離PTX相比,HA-PTX-P85-SLN遞藥載體表現(xiàn)出較長(zhǎng)的藥物釋放時(shí)間,在其前期藥物釋放階段速度很快,即快速釋藥,進(jìn)入后期轉(zhuǎn)為緩慢釋藥階段。這種釋放藥物的特點(diǎn)與抗腫瘤藥物的用藥原則是相一致的,即在到達(dá)靶向部位后,納米�？焖籴尫懦鲚^多藥物,以較高藥物濃度達(dá)到治療作用,進(jìn)入后期則將剩余藥物緩慢釋放,可使藥物得以在到達(dá)靶部位后維持較高的有效藥物濃度,從而將治療作用維持時(shí)間有效延長(zhǎng)。HA-PTX-P85-SLN的細(xì)胞攝取效率大大超過(guò)其它SLNs(p0.05);HA-PTX-P85-SLN對(duì)Hela/PTX細(xì)胞的細(xì)胞毒性大大超過(guò)其它SLNs(IC50值為0.2 nmol/ml);HA-PTX-P85-SLN處理組小鼠的腫瘤生長(zhǎng)率維持較低的水平,具有顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力,且不會(huì)造成處理組小鼠的體重降低。藥物動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明,游離的PTX在3小時(shí)內(nèi)迅速的從血清中消失,而PTX裝載的SLN則表現(xiàn)出緩慢的降低(持續(xù)到24小時(shí)才完全消失)。游離PTX和 HA-PTX-P85-SLN 的半衰期(t1/2β)分別為 2.23±0.09 h 和 13.12±0.82 h、平均停留時(shí)間(MRT)分別為1.26±0.52 h和8.17±0.85 h、機(jī)體清除率(CL)分別為0.71±0.06 L/h/kg和0.17±0.01 L/h/kg以及血清濃度與時(shí)間曲線面積(AUC0～∞)分別為 12.89±2.37μg*h/mL 和 59.33±6.39 μg*h/mL。結(jié)果證明:HA-PTX-P85-SLN 納米粒經(jīng)靜脈途徑注射給藥后,藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間不但可顯著延長(zhǎng),同時(shí)由于將藥物緩慢釋放,使藥物可以發(fā)揮長(zhǎng)效作用。由小鼠體內(nèi)組織分布試驗(yàn)表明,HA-PTX-P85-SLN經(jīng)尾靜脈注射后,藥物在各組織器官的分布發(fā)生了改變。結(jié)果顯示,HA-PTX-P85-SLN和PTX-P85-SLN或游離PTX相比,在腫瘤組織中的藥物濃度分別增加了 5.5倍和4.1倍。另外,PTX裝載的SLN在肝臟和肺臟中的藥物濃度高于游離的PTX,而它們?cè)谛呐K和腎臟中的藥物濃度要顯著性低于游離的PTX(p0.05),說(shuō)明將藥物制成納米粒后具有明顯的肝、肺靶向性。結(jié)論和創(chuàng)新性:綜上所述,本研究表明透明質(zhì)酸裝飾普朗尼克P85固體脂質(zhì)納米粒對(duì)宮頸癌和乳腺癌腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性,以及對(duì)抗宮頸癌和乳腺癌腫瘤多藥耐藥性的能力。與游離的PTX相比,HA-PTX-P85-SLN表現(xiàn)出增強(qiáng)的對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性,并且表現(xiàn)為劑量依賴效應(yīng)。這可能是增強(qiáng)的靶向傳遞PTX到腫瘤細(xì)胞的效果。有許多因素都能影響細(xì)胞內(nèi)增加的PTX濃度:如SLN的EPR、化療劑P85、以及活化的靶受體的配體HA。研究報(bào)道,P85能夠通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的外排作用,降低腫瘤細(xì)胞的MDR。而HA裝飾的納米質(zhì)�？梢詫⒒焺┌邢騻鬟f到腫瘤細(xì)胞中,從而降低有效藥物使用的劑量來(lái)克服MDR。通過(guò)分別比較游離的PTX以及PTX裝載的SLN對(duì)Hela/PTX和Hela、MCF-7/PTX和MCF-7細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步表明腫瘤對(duì)HA裝飾的P85包被的SLN能夠客服腫瘤耐藥細(xì)胞的MDR,實(shí)現(xiàn)更好的腫瘤耐藥細(xì)胞的靶向治療。為了確定PTX裝載的SLN能夠更加安全有效的到達(dá)腫瘤組織,我們分析了腫瘤小鼠處理組的腫瘤大小和體重情況。已有的研究報(bào)道,HA裝飾的脂質(zhì)納米質(zhì)粒能夠延長(zhǎng)藥物在血清中的循環(huán)時(shí)間并且可以增加藥物在腫瘤組織中的累積,從而具有更強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤能力。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與游離的PTX相比,PTX-P85-SLN和HA-PTX-P85-SLN都表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制能力。進(jìn)一步的補(bǔ)充證明將HA的靶向能力和P85的抗腫瘤能力相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。這些結(jié)果與先前的體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)相一致,都提示了 HA-P85-SLN可以成為治療MDR腫瘤細(xì)胞的新的工具。藥物動(dòng)力學(xué)和生物分布更進(jìn)一步的說(shuō)明與PTX-P85-SLN相比,HA-PTX-P85-SLN具有最大的AUC,MRT和腫瘤組織藥物濃度值(p0.05)。在腎臟和心臟中檢測(cè)到降低的PTX裝載的SLN藥物濃度表明用PTX裝載的SLN治療腫瘤,其毒副作用也是大大降低的,且更具有顯著的靶向性。因此,我們制備的HA-PTX-P85-SLN可作為宮頸癌和乳腺癌治療的潛在的靶向遞藥載體,為腫瘤耐藥細(xì)胞的靶向治療提供新的研究思路。研究目的隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步,惡性腫瘤的檢出比例顯著提高,同時(shí)腫瘤發(fā)病年齡趨于年輕化,發(fā)病于絕經(jīng)期前或圍絕經(jīng)期的病例所占比例顯著上升。通過(guò)手術(shù)盡可能切除患癌組織并輔以放、化療,致雌激素水平迅速下降,絕經(jīng)癥狀提前出現(xiàn),嚴(yán)重影響患者的身心健康,并降低患者治療的信心。激素替代治療(HRT)是緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀的有效方案。其作用也是其他藥物無(wú)法替代的,然而對(duì)于HRT利弊的爭(zhēng)論,從未停止,一直是醫(yī)學(xué)專家們研究的焦點(diǎn)。雖然HRT是治療絕經(jīng)綜合征相關(guān)癥狀的首選治療手段,但越來(lái)越多的患者開(kāi)始擔(dān)心應(yīng)用HRT可能會(huì)帶來(lái)的副作用。目前婦科惡性腫瘤術(shù)后采用HRT也存在爭(zhēng)議,因此對(duì)于�？漆t(yī)生而言,更應(yīng)以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對(duì)待HRT在婦科腫瘤術(shù)后病人中的應(yīng)用。由于傳統(tǒng)上對(duì)激素類藥物的恐懼心理,HRT應(yīng)用在我國(guó)并不普及。他們更愿意去尋求其他的天然藥物和方法來(lái)緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。傳統(tǒng)中藥治療絕經(jīng)綜合征在我國(guó)由來(lái)已久,也頗有療效。從發(fā)表文獻(xiàn)來(lái)看,坤泰膠囊被醫(yī)生用于更年期相關(guān)疾病,卵巢早衰等疾病,且收到很好的療效。但對(duì)那些發(fā)病于絕經(jīng)期前或圍絕經(jīng)期的婦科惡性腫瘤患者,接受了腫瘤根治術(shù)并切除了雙側(cè)卵巢,或輔以放化療的過(guò)程中出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征相關(guān)癥狀,應(yīng)用坤泰膠囊是否亦存在很好的療效未有詳細(xì)的研究,因此,將中成藥坤泰膠囊應(yīng)用于婦科惡性腫瘤患者術(shù)后絕經(jīng)綜合征相關(guān)癥狀的治療,并對(duì)其療效進(jìn)行觀察和分析,為這類患者的臨床治療提供一個(gè)新的研究方向,以期找到更加安全可靠有效的HT替代治療藥物,提高腫瘤患者術(shù)后生存質(zhì)量,具有重要臨床意義。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)口服坤泰膠囊后患者血清中FSH、E2水平的變化,KMI癥狀評(píng)分的改變,研究坤泰膠囊對(duì)婦科惡性腫瘤患者絕經(jīng)綜合征癥狀改善的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究方法1.一般資料所有病例均來(lái)源于2014年7至2016年1月,山東省立醫(yī)院婦科,發(fā)病于絕經(jīng)期前或圍絕經(jīng)期的婦科惡性腫瘤患者,接受了腫瘤根治術(shù)并切除了雙側(cè)卵巢,或輔以放化療的過(guò)程中出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征相關(guān)癥狀,120例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,每組各60例。2.病例入選標(biāo)準(zhǔn)婦科惡性腫瘤患者發(fā)病于絕經(jīng)期前或圍絕經(jīng)期,接受過(guò)放療/化療/雙側(cè)卵巢切除手術(shù),并出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征的婦女,年齡20-45歲。(1)血管舒縮癥狀,主要表現(xiàn)為潮熱、盜汗;(2)自主神經(jīng)失調(diào)癥狀,如心悸、眩暈、頭痛、失眠、耳鳴等;(3)神經(jīng)精神癥狀,注意力不集中、情緒波動(dòng)大、激動(dòng)易怒、情緒低落、抑郁、不能自我控制、記憶力減退等癥狀。3.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn);(2)合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病及精神病患者;(3)合并乳腺腫瘤的患者;(4)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ぬ┠z囊組成成分過(guò)敏者,(5)隨訪中無(wú)法判斷療效或隨訪資料不全影響療效判斷的患者。(6)近3個(gè)月內(nèi),使用過(guò)含有性激素的藥物或營(yíng)養(yǎng)品。4.治療方法實(shí)驗(yàn)組:飯后一個(gè)半小時(shí)口服坤泰膠囊,4粒/次,3次/天,連續(xù)服用12周。對(duì)照組:飯后一個(gè)半小時(shí)口服坤泰膠囊安慰劑,4粒/次,3次/天,連續(xù)服用12周。隨訪12周,三次隨訪時(shí)間分別是初診及治療后第4、12周。5.觀察指標(biāo)與方法5.1安全性指標(biāo)患者用藥前、連續(xù)服藥第4周,第12周,進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。5.1.1 一般體檢項(xiàng)目:心率、血壓5.1.2血、尿、便常規(guī)檢測(cè)5.1.3心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(Cr,BUN)檢查5.2療效評(píng)價(jià)指標(biāo)5.2.1采用改良的Kupperman絕經(jīng)指數(shù)評(píng)分(KMI)評(píng)分內(nèi)容包括潮熱出汗、感覺(jué)異常(耳鳴、麻木、刺痛)、失眠、情緒波動(dòng)、抑郁、頭暈、疲乏、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸、皮膚蟻?zhàn)吒?泌尿系感染及性生活等共13項(xiàng)。每種癥狀分按無(wú)、輕、中、重程度分別為0、1、2.3分。癥狀指數(shù)是恒定的,潮熱出汗為4,感覺(jué)異常、失眠、易激動(dòng)、性交痛為3,泌尿系統(tǒng)癥狀為2,其余是1,單項(xiàng)評(píng)分=癥狀程度分×癥狀指數(shù)(加權(quán)分),總分為每個(gè)單項(xiàng)評(píng)分的總和。評(píng)分越高癥狀越明顯。5.2.2血清雌二醇(E2)及促卵泡激素水平(FSH)水平實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者均于用藥前、連續(xù)用藥第4周,第12周清晨空腹采集靜脈血2毫升,2h內(nèi)分離出血清,保存于--70℃冰箱,電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)標(biāo)本中的E2,FSH水平。6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS11.0和SAS9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中,計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料用t檢驗(yàn),兩組樣本進(jìn)行均數(shù)比較時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),服用藥物前后的比較則使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),P0.05為無(wú)顯著性差異,P0.05有顯著性差異,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論1.坤泰膠囊在婦科惡性腫瘤患者伴隨絕經(jīng)癥狀時(shí),持續(xù)用藥時(shí)間與藥物臨床療效具有相關(guān)性,服藥第12周患者血清性激素FSH顯著下降,E2明顯上升。2.坤泰膠囊在治療第4周,患者感覺(jué)異常、失眠、心悸、頭暈癥狀顯著改善,第12周時(shí)潮熱出汗明顯好轉(zhuǎn)。3.口服坤泰膠囊,可以作為惡性腫瘤患者激素治療的替代治療方式,改善絕經(jīng)綜合征癥狀同時(shí)提高生存質(zhì)量。討論婦科惡性腫瘤患者,發(fā)病于絕經(jīng)期前或圍絕經(jīng)期者,在接受手術(shù)治療切除了卵巢,或接受放化療之后,絕經(jīng)癥狀出現(xiàn)的更早,并且程度更劇烈。目前公認(rèn),HRT治療可以有效緩解絕經(jīng)癥狀。然而,惡性腫瘤患者是否可以安全的使用HRT則存在較大爭(zhēng)議,所以越來(lái)越多的患者傾向于選擇中藥進(jìn)行治療。從中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為,坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓組成,六味藥合用組方,共同起到了滋陰清熱、安神除煩之功效。滋陰養(yǎng)血,益精填髓,清心除煩,調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡。張邵芬認(rèn)為坤泰膠囊可以使卵巢體積增大,黃體數(shù)增加,改善更年期大鼠的卵巢功能。研究顯示,坤泰膠囊可以提高患者血清E2水平及陰道細(xì)胞成熟程度,降低血清FSH水平,治療12周后KMI癥狀評(píng)分亦顯著改善,這與付蒼玲的研究結(jié)果顯示的用藥第4周及8周,坤泰膠囊療效不顯著是相一致的。本研究中坤泰膠囊治療的第4及第12周,患者中未見(jiàn)明顯毒副作用。坤泰膠囊口服方便,不良反應(yīng)少,可以作為惡性腫瘤患者HT的替代治療方式,改善絕經(jīng)癥狀。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.33;R737.9

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 楊春英;劉煉;葛紅霞;朱震云;;穴位埋線治療圍絕經(jīng)期綜合征臨床對(duì)照研究[J];中國(guó)針灸;2014年10期

2 程芙蓉;王雯;;坤泰膠囊對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征患者雌激素及其受體表達(dá)的影響[J];中華中醫(yī)藥學(xué)刊;2014年09期

3 連方;姜曉媛;;坤泰膠囊對(duì)體外受精卵巢低反應(yīng)患者獲卵數(shù)、卵細(xì)胞及胚胎質(zhì)量的影響[J];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志;2014年08期

4 顧卓s，

本文編號(hào)：1964614