本文選題：頭頸腫瘤 + 發(fā)病�。� 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景頭頸腫瘤包括來(lái)自口腔、口咽、下咽和喉的腫瘤,是目前全球最常見(jiàn)的腫瘤之一。許多因素包括吸煙、飲酒、病毒感染和遺傳易感性與頭頸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的上升有密切關(guān)聯(lián)。復(fù)發(fā)是影響頭頸腫瘤預(yù)后的一個(gè)重要不良事件,其中25-50%的頭頸腫瘤病人會(huì)在首次治療后的3-5年內(nèi)復(fù)發(fā)。而頭頸腫瘤病人一旦復(fù)發(fā),即使采取積極的治療措施,其總體生存及生活質(zhì)量也會(huì)大大降低。目前針對(duì)頭頸腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制進(jìn)行了許多研究,包括單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymORphisms,SNPs)研究,但目前缺少針對(duì)復(fù)發(fā)特異的SNP。因此,如能發(fā)現(xiàn)一些對(duì)頭頸腫瘤的發(fā)病及復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)作用分子標(biāo)志物,對(duì)不同危險(xiǎn)組別的頭頸腫瘤病人進(jìn)行早期干預(yù),將會(huì)大大提高病人的預(yù)后及生活質(zhì)量。腫瘤壞死因子(TNF)-α作為一個(gè)重要的炎癥因子,在炎癥、免疫應(yīng)激、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。TNF-α啟動(dòng)子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性,由于它們可以影響TNF-α基因的轉(zhuǎn)錄,被認(rèn)為是有功能的SNPs。目前大量研究均發(fā)現(xiàn)TNF-α的表達(dá)與包括頭頸腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。關(guān)于TNF-α-308和TNF-α-1031基因多態(tài)性與口腔癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究已經(jīng)有所報(bào)道,但這些研究結(jié)果不盡一致并且它們所納入的樣本量有限。更為重要的是,目前未見(jiàn)有關(guān)TNF-α啟動(dòng)子區(qū)域基因多態(tài)性與HPV相關(guān)頭頸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究報(bào)道。此外,由于TNF-α在腫瘤演進(jìn)中的重要作用,TNF-α基因多態(tài)性是否與頭頸腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性目前也不得而知。MMPs是腫瘤在侵襲演進(jìn)中起著重要作用的一組蛋白酶,可能是影響腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素之一。大量的研究證實(shí),MMPs啟動(dòng)子序列的基因多態(tài)性可以導(dǎo)致MMPs基因表達(dá)的改變并最終影響一些疾病發(fā)生的易感性。目前關(guān)于MMPs基因多態(tài)性與腫瘤特別是頭頸腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果不盡一致。因此,有必要對(duì)MMPs基因多態(tài)性與腫瘤特別是頭頸腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行meta分析以進(jìn)一步評(píng)估其在頭頸腫瘤發(fā)病中的重要作用。我們分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),TNF-α可以通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)包括MMP-2和MMP-9在內(nèi)的MMPs基因的表達(dá)進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的侵襲特性。TNF-α可以通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)MMPs基因的表達(dá):包括NF-κB途徑、Src/EGFR-PDGFR/PI3K/Akt途徑以及MEK/ERK依賴(lài)的信號(hào)通路等,提示TNF-α通過(guò)各種途徑誘導(dǎo)MMPs基因的表達(dá)在惡性腫瘤的侵襲進(jìn)展中起著重要的作用。因此,本文將進(jìn)行如下研究:⑴我們通過(guò)基因分型TNF-α啟動(dòng)子區(qū)域的四個(gè)多態(tài)性在325例頭頸腫瘤病人和335例對(duì)照中評(píng)估他們與HPV相關(guān)頭頸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性;⑵在明確TNF-α啟動(dòng)子區(qū)域的四個(gè)多態(tài)性與頭頸部腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的基礎(chǔ)上以及TNF-α在頭頸腫瘤侵襲演進(jìn)中的重要作用,推測(cè)TNF-α啟動(dòng)子區(qū)域的四個(gè)多態(tài)性與頭頸腫瘤的復(fù)發(fā)存在相關(guān)性:我們?cè)诖髽颖镜念^頸腫瘤病人中進(jìn)行隊(duì)列研究,觀察上述基因多態(tài)性頭頸腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。⑶基于TNF-α通過(guò)各種途徑誘導(dǎo)MMPs基因的表達(dá)可能在惡性腫瘤的侵襲進(jìn)展中起著重要的作用的實(shí)際,以及TNF-α啟動(dòng)子區(qū)域的四個(gè)多態(tài)性與頭頸部腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的基礎(chǔ)上,對(duì)MMP1,MMP2,MMP3,和MMP9基因啟動(dòng)子區(qū)基因多態(tài)性與頭頸部腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的研究進(jìn)行meta分析,以評(píng)估MMPs基因多態(tài)性在頭頸腫瘤發(fā)病中的重要作用。本研究將闡明TNF-α、MMPs基因多態(tài)性對(duì)頭頸腫瘤發(fā)病及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用,有望發(fā)現(xiàn)一些對(duì)頭頸腫瘤復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)作用的分子標(biāo)志物,并為將來(lái)開(kāi)展相關(guān)的機(jī)制研究奠定重要的基礎(chǔ)。研究方法及結(jié)果第一部分TNF-α基因多態(tài)性與HPV相關(guān)頭頸鱗癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究在病例對(duì)照研究中,我們分析了325例頭頸鱗癌和335例配對(duì)的對(duì)照中的四個(gè)基因多態(tài)性:TNF-α[-308ga(rs1800629),-857ct(rs1799724),-863ca(rs1800630),和-1031tc(rs1799964)]在其中的分布。我們采用單因素和多因素logistic回歸模型來(lái)計(jì)算ORs和95%的可信區(qū)間。我們發(fā)現(xiàn)血清中HPV16陽(yáng)性與頭頸鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性(OR,3.1;95%CI,2.1 4.6),并且上述四個(gè)基因多態(tài)性均可以調(diào)節(jié)HPV16相關(guān)的頭頸鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。與HPV16陰性且基因型為野生型的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn),病例組中HPV16陽(yáng)性且具有變異性基因型的病人發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是最高的。并且,如果將四個(gè)基因多態(tài)性進(jìn)行合并后,合并后的結(jié)果與上述結(jié)果類(lèi)似,且在以下亞組中相關(guān)性更加顯著,包括口咽癌的病人和不吸煙的病人。值得注意的是,合并后的基因型與腫瘤HPV陽(yáng)性的口咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也存在顯著相關(guān)性。第二部分TNF-α基因啟動(dòng)子多態(tài)性與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性該部分研究我們將頭頸鱗癌分成非口咽部位及口咽部位的頭頸鱗癌。首先,我們?cè)谝豁?xiàng)大樣本的隊(duì)列研究中,探討了TNF-α基因多態(tài)性與非口咽部頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。我們用log-rank檢驗(yàn)和多變量cox模型評(píng)估TNF-α基因多態(tài)性與非口咽部頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。整體上看,與相應(yīng)的基因型的患者比較,具有TNF-α-857CC,TNR-863CC,TNF-α-1031tt基因型的患者無(wú)病生存率明顯較差((log-rank,p=0.014,log-rank,p=.020,andlog-rank,p=.002,respectively))以及疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比更高,分別為(風(fēng)險(xiǎn)比[HR],1.4,95%CI,1.1-1.9,HR1.4,95%CI,1-1.8,HR,1.6,95%CI,1.2 2.2)。然而,對(duì)于TNF-α-308多態(tài)性未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。此外,通過(guò)進(jìn)一步對(duì)吸煙狀況和治療手段進(jìn)行分層分析,我們發(fā)現(xiàn)TNF-α-857,TNF-α-1031和TNF-α-863基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)在吸煙者和接受放化療的患者中更為明顯。同時(shí),我們對(duì)四個(gè)TNF-α啟動(dòng)子變異和口咽部鱗狀細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行研究。我們?cè)谝唤M846例口咽癌病人中評(píng)估了四個(gè)TNF-α多態(tài)性的關(guān)聯(lián)與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。我們采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)和多變量cox模型來(lái)評(píng)估兩者之間的關(guān)聯(lián)性。與TNF-α-308和-863基因多態(tài)性的變異基因型患者相比,患者常純合子基因型有更差的無(wú)病生存期(對(duì)數(shù)秩0.0002分別為5和0.0001)和更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR1.9,95%CI,1.3-2.8,,HR1.9,95%CI,1.3 2.7)。此外,在HPV16陽(yáng)性的腫瘤患者中,TNF-α-308和-863多態(tài)性共同純合子基因型的患者較變異型基因型有更差的無(wú)病生存期(對(duì)數(shù)秩0.005和5,分別為0.007和5,分別)和更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR,5.1,95%,1.4-18.4,HR,3.7,95%CI,1.5 9.1,分別),而在TNF-α-857或-1031基因多態(tài)性沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。第三部分MMPs基因多態(tài)性與頭頸腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性我們通過(guò)檢索PubMed,ISI Webofknowledge,MEDLINE,Embase,和Google學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫(kù)以確定符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。然后我們通過(guò)薈萃分析來(lái)評(píng)估MMP1-16071G2G、MMP2-1306CT、MMP3-11715A6A和MMP9-1562CT基因多態(tài)性與頭頸腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性,通過(guò)計(jì)算比值比和95%置信區(qū)間來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)�？傮w比較,當(dāng)我們采用隱性模型和等位基因?qū)Ρ饶Ｐ瓦M(jìn)行計(jì)算時(shí)發(fā)現(xiàn)MMP1-16071G2G基因多態(tài)性與頭頸腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性(OR,1.38;95%CI,1.07 1.79and OR,1.27;95%CI,1.05 1.53),而當(dāng)我們采用主導(dǎo)模型進(jìn)行計(jì)算時(shí)卻并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性;我們進(jìn)一步采用隱性模型、主導(dǎo)模型和等位基因?qū)Ρ饶Ｐ瓦M(jìn)行分層分析時(shí)發(fā)現(xiàn),在亞洲人群(OR,1.64;95%CI,1.29 2.08;OR,1.39;95%CI,1.06 1.82;和OR,1.41;95%CI,1.21 1.65),歐洲人群(OR,0.58;95%CI,0.40 0.84;OR,0.64;95%CI,0.44 0.92;和OR,0.68;95%CI,0.54 0.85)及在以人群為基礎(chǔ)(OR,1.24;95%CI,1.05 1.47;OR,1.48;95%CI,1.04 2.12;和OR,1.22;95%CI,1.07 1.38)的亞組中,該基因多態(tài)性與頭頸腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性。此外,在口腔癌和鼻咽癌中采用隱性模型計(jì)算時(shí)也發(fā)現(xiàn)了顯著的相關(guān)性。對(duì)于MMP2-1306ct基因多態(tài)性來(lái)說(shuō),在總體的比較上都與頭頸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性,并且在分層分析中,在主導(dǎo)模型下在以醫(yī)院個(gè)體為對(duì)照的亞組及在口腔癌和鼻咽癌中存在顯著相關(guān)性;對(duì)于MMP3-11715A6A和MMP9-1562CT基因多態(tài)性來(lái)說(shuō),在總體的比較上均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性,不過(guò)在以種族和腫瘤部位為基礎(chǔ)的亞組中,MMP3-11715A6A基因多態(tài)性與頭頸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在歐洲人群和咽癌/喉癌的病人中存在顯著相關(guān)性。結(jié)論1.四個(gè)TNF-α基因多態(tài)性可以單獨(dú)或者聯(lián)合影響HPV相關(guān)的頭頸鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),特別是在口咽癌及不吸煙的病人中。2.TNF-α-857,TNF-α-863與TNF-α-1031多態(tài)性與非口咽部頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),尤其是在吸煙者和接受放化療的患者。3.TNF-α-308和-863基因多態(tài)性與口咽癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),且在HPV16陽(yáng)性腫瘤中更加明顯。4.MMP1-16071G2G基因多態(tài)性與頭頸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性,并且它在亞洲和歐洲人群中可能發(fā)揮著不同的作用。5.MMP2-1306CT基因多態(tài)性與頭頸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性,以及MMP3-11715A6A基因多態(tài)性與頭頸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在某些亞組中存在顯著相關(guān)性。
[Abstract]:Tumor necrosis factor ( TNF ) - 偽 plays an important role in tumor progression . 浠ヨ瘎浼癕MPs鍩哄洜澶氭，

本文編號(hào)：1958947