本文選題：乳腺癌 + 人乳腺球蛋白�。� 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,并且死亡率較高。近年來我國乳腺癌的發(fā)病率迅速攀升,并且患者呈年輕化趨勢,在某些經(jīng)濟發(fā)達地區(qū),乳腺癌發(fā)病率甚至已居女性惡性腫瘤的首位。目前乳腺癌的治療效果并不理想,主要原因是乳腺癌易發(fā)生微轉(zhuǎn)移,從而導(dǎo)致患者治療后易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。因此,近年來乳腺癌已逐漸被視為一種全身性疾病,即使是無臨床及影像學(xué)轉(zhuǎn)移證據(jù)的早期乳腺癌,也應(yīng)被認為是系統(tǒng)性疾病。鑒于乳腺癌的生物學(xué)特征,其早期精準(zhǔn)診斷及微轉(zhuǎn)移的及時發(fā)現(xiàn)顯得尤為重要,這就需要一種特異性及靈敏度均較高的乳腺癌分子標(biāo)志物。人乳腺球蛋白(human mammaglobin, hMAM)是子宮球蛋白家族成員,其可能作為新的分子標(biāo)志物用于乳腺癌的診斷及預(yù)后評估。對這一新的分子標(biāo)志物在乳腺癌組織中表達及意義的研究將為其臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。目的分析hMAM蛋白在乳腺癌組織中的表達情況,探討乳腺癌組織中hMAM蛋白表達與臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性,明確hMAM作為乳腺癌特異性診斷及預(yù)后分子標(biāo)志物的可行性。方法回顧性分析檢測安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院2012年1月至2014年12月期間確診的乳腺疾病患者組織樣本,包括乳腺原發(fā)性浸潤性癌、乳腺原位癌及乳腺良性病變。乳腺浸潤性癌及部分乳腺原位癌患者行根治性或改良根治性切除術(shù),部分乳腺原位癌及乳腺良性病變患者行局部手術(shù)。所有患者術(shù)前均未接受任何治療。同時選取非乳腺來源惡性腫瘤組織以及正常組織作為對照。免疫組織化學(xué)染色檢測乳腺浸潤性癌組織中hMAM及GCDFP-15表達情況,并分析hMAM蛋白表達與GCDFP-15表達及臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系；免疫組織化學(xué)染色檢測乳腺原位癌及良性病變組織中hMAM表達情況,并檢測非乳腺來源惡性腫瘤及正常組織中hMAM表達情況。組間陽性率比較及陽性率與臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析均采用Pearson's卡方檢驗方法,P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1. hMAM蛋白在乳腺浸潤性癌組織中有兩種表達模式,一種定位于腫瘤細胞漿(50/58),另一種為定位于腫瘤細胞膜(8/58)。2. hMAM蛋白在良性乳腺疾病中的表達率為3.77%(2/53),在乳腺原位癌中的表達率為20.51%(8/39),而在乳腺浸潤性癌中的表達率為72.50%(58/80)。統(tǒng)計學(xué)分析顯示,hMAM蛋白表達在良性乳腺疾病與乳腺原位癌之間、良性乳腺疾病與乳腺浸潤性癌之間以及乳腺原位癌與乳腺浸潤性癌之間均存在顯著性差異(P0.01)。3. hMAM蛋白在121例非乳腺腫瘤組織中均不表達,包括63例消化系統(tǒng)腫瘤、7例呼吸系統(tǒng)腫瘤、32例泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤及19例其它系統(tǒng)腫瘤。4. hMAM蛋白在4例人正常乳腺組織中均低表達,而在其余36例人正常組織中均不表達。5. hMAM蛋白在乳腺浸潤性癌組織學(xué)分級Ⅰ級、Ⅱ級及Ⅲ級中的表達率分別為79.2%、63.6%、78.3%,其表達與腫瘤組織學(xué)分級無相關(guān)性(P=0.33)。hMAM蛋白表達率在臨床Ⅰ期乳腺浸潤性癌中為55.6%(5/9),Ⅱ期為66.0%(33/50),Ⅲ期為95.2%(20/21),其表達與腫瘤臨床分期相關(guān)(P=0.02)；hMAM蛋白表達率在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組為92.5%(37/40),在腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組為52.5%(21/40),其表達與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P0.01)；hMAM蛋白表達與GCDFP-15的表達具有相關(guān)性(P0.01)。結(jié)論1. hMAM在乳腺癌腫瘤組織中特異性高表達。2. hMAM表達與乳腺癌標(biāo)志物GCDFP-15表達具有相關(guān)性,因此可作為乳腺癌又一特異性分子標(biāo)志物。3. hMAM表達與腫瘤臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),因此可作為乳腺癌預(yù)后評估分子標(biāo)志物。4. hMAM具有乳腺癌細胞膜表面表達模式,因此可作為乳腺癌靶向治療分子標(biāo)志物。背景乳腺癌微轉(zhuǎn)移是乳腺癌復(fù)發(fā)的重要原因,腫瘤細胞可在手術(shù)過程中經(jīng)由多種途徑進入血液,或是在術(shù)前即已存在隱匿的微小轉(zhuǎn)移癌灶。微轉(zhuǎn)移的術(shù)后檢測及治療中監(jiān)測可為乳腺癌預(yù)后評估及處理方案制定提供重要參考。對于乳腺癌腫瘤細胞微轉(zhuǎn)移,既往一直缺乏特異性的分子標(biāo)志物及理想的檢測方法。循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cell, CTC)近年來日益受到關(guān)注,CTC檢測在乳腺癌的診斷、治療及監(jiān)測中具有如下作用：(1)可以實時地多次進行取樣及檢測,實現(xiàn)了實時檢測(POCT, point of care test); (2)早期腫瘤細胞即可釋放進入外周血,因此外周血中CTC檢測有助于早期乳腺癌的診斷；(3)外周血中出現(xiàn)CTC是乳腺癌微轉(zhuǎn)移的重要提示,外周血CTC檢測可用于判斷乳腺癌患者是否有可能發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,有助于乳腺癌復(fù)發(fā)檢測及預(yù)后評估；(4)乳腺癌治療過程中,外周血CTC檢測可實時監(jiān)測療效,及時調(diào)整或制訂個體化治療方案。有鑒于此,近年來,CTC在乳腺癌早期診斷、療效檢測及復(fù)發(fā)監(jiān)測中應(yīng)用研究逐漸成為熱點。外周血CTC檢測的準(zhǔn)確性及特異性取決于三個因素,即CTC分離、檢測方法及分子標(biāo)志物。一種良好的腫瘤分子標(biāo)志物至少應(yīng)該滿足三個條件,即腫瘤特異性、敏感性及組織特異性。hMAM基因是應(yīng)用差異PCR篩選得到的乳腺癌相關(guān)基因,對應(yīng)的編碼蛋白屬于子宮珠蛋白超家族成員,hMAM在正常乳腺組織中低表達,在其余正常組織中不表達,但是在乳腺癌組織中特異性高表達,具有較好的乳腺組織特異性,因此成為乳腺癌新的分子標(biāo)志物。目前外周血中乳腺癌CTC分離所采用的方法較復(fù)雜,因此乳腺癌患者外周血CTC檢測用于腫瘤復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移監(jiān)測的臨床應(yīng)用受限。以外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)代替CTC可以簡化CTC復(fù)雜的分離流程,提高CTC臨床應(yīng)用的可行性。以PBMC代替CTC應(yīng)用于乳腺癌檢測及監(jiān)測的研究結(jié)果不一,甚至某些研究結(jié)果之間差異較大,考慮可能與不同研究所采用的檢測方法靈敏度差異有關(guān),也可能與不同研究所采用的分子標(biāo)志物特異性差異有關(guān)。研究顯示逆轉(zhuǎn)錄實時PCR可以作為CTC簡便高效的檢測方法。此外,如果在此方法基礎(chǔ)之上選擇合適的分子標(biāo)志物,可以提高乳腺癌患者外周血CTC檢測的特異性。多數(shù)研究顯示hMAM mRNA在乳腺癌患者外周血中特異性高表達,在早期乳腺癌診斷中具有重要意義。外周血中hMAM mRNA表達即間接表明乳腺癌CTC的存在。CTC在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中是重要的參與者及執(zhí)行者,因此外周血hMAM mRNA檢測可用于乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的監(jiān)測,尤其可以預(yù)測微小轉(zhuǎn)移的發(fā)生。此外,由于外周血樣本取樣簡單,并且可實現(xiàn)實時檢測(point of care test, POCT),因此在動態(tài)監(jiān)測乳腺癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后評估中將具有重要的臨床應(yīng)用價值。目的建立以hMAM作為分子標(biāo)志物的乳腺癌患者外周血CTC檢測方法,證實hMAM mRNA在乳腺癌患者外周血中表達的特異性,并探討外周血hMAM表達與乳腺癌臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性,為hMAM mRNA檢測的臨床應(yīng)用奠定實驗基礎(chǔ)。方法研究對象為安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院2012年1月至2014年12月期間入院確診的80例乳腺原發(fā)性浸潤性癌、39例乳腺原位癌及53例乳腺良性病變患者。75例乳腺原發(fā)性浸潤性癌患者經(jīng)術(shù)前胸片、肝臟B超、頭顱MRI及全身骨掃描等檢查均證實未見遠處轉(zhuǎn)移。對照組為53例乳腺良性病變。所有患者采集血液前均已經(jīng)病理學(xué)檢查證實病變性質(zhì),但尚未進行手術(shù)切除治療或化療。每例患者均按照要求采集外周血,并進行PBMC分離及總RNA提取。SYBR Green RT-PCR檢測hMAM mRNA表達,并同步進行電泳分析,以GAPDH作為內(nèi)對照,以RT-PCR結(jié)果及電泳結(jié)果綜合判斷hMAM mRNA表達情況。比較不同乳腺疾病患者外周血中hMAM mRNA表達水平,并分析乳腺癌患者外周血中hMAM mRNA表達與臨床病理學(xué)參數(shù)(組織學(xué)分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的關(guān)系。采用SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析,組間陽性率比較及陽性率與臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析均采用Pearson's卡方檢驗方法。P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1. hMAM RT-PCR擴增產(chǎn)物長度為105bp,內(nèi)對照GAPDH RT-PCR擴增產(chǎn)物長度為154bp。每例樣本的GAPDH條帶陽性時,認為檢測結(jié)果可信；樣本目的條帶信號強度等于或強于GAPDH條帶時,判定為陽性。hMAM mRNA在良性乳腺疾病患者外周血中的陽性表達率為0%(0/53),在乳腺原位癌患者外周血中的陽性表達率為51.3%(20/39),而在乳腺浸潤性癌患者外周血中的陽性表達率為75.0%(60/80)。外周血中hMAM mRNA表達在良性乳腺疾病與乳腺原位癌之間、良性乳腺疾病與乳腺浸潤性癌之間均存在顯著性差異(P0.01)。外周血中hMAM表達在乳腺原位癌與浸潤性癌之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.10)。2. hMAM mRNA在組織學(xué)分級Ⅰ級、Ⅱ級及Ⅲ級乳腺浸潤性癌患者外周血中的表達率分別為75.00%、75.76%及73.91%,其表達與腫瘤組織學(xué)分級無相關(guān)性(P=0.99)。hMAM mRNA在Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期乳腺浸潤性癌患者外周血中的表達率分別為66.67%、68.00%及95.24%,其表達與腫瘤臨床分期無關(guān)(P=0.28)。hMAM mRNA在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及未轉(zhuǎn)移乳腺浸潤性癌患者外周血中的表達率分別為95.00%及55.00%,其表達與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P0.01)。結(jié)論1. hMAM mRNA在乳腺浸潤性癌患者外周血中特異性高表達。2.乳腺浸潤性癌患者外周血中hMAM mRNA表達與腫瘤腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),而與腫瘤的組織學(xué)分級及臨床分期無關(guān)。3.乳腺癌患者外周血hMAM mRNA SYBR Green RT-PCR檢測可以代替CTC檢測用于監(jiān)測腫瘤轉(zhuǎn)移及評估預(yù)后。背景乳腺癌是異質(zhì)性明顯的腫瘤,不同分子亞型乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān),因此乳腺癌診斷及治療相關(guān)分子標(biāo)志物應(yīng)該較多。然而,目前可用于乳腺癌分子診斷及靶向治療的標(biāo)志物有限。這些標(biāo)志物雖然已經(jīng)在臨床實踐中得到廣泛應(yīng)用,但仍存在著一些弊端,如缺乏乳腺組織特異性及缺乏腫瘤特異性,同時由于目前已知的候選標(biāo)志物數(shù)量較少,因此限制了乳腺癌準(zhǔn)確分子診斷及有效靶向治療目標(biāo)的實現(xiàn)。hMAM是乳腺癌特異性的分子標(biāo)志物,前期研究表明hMAM蛋白具有分泌特性,由于分泌性蛋白通常會具有細胞膜表達方式,因此應(yīng)該存在膜相關(guān)型hMAM,但是目前尚缺乏足夠證據(jù)。多數(shù)研究也均認為hMAM蛋白僅在乳腺癌腫瘤細胞漿內(nèi)表達,但有研究通過分析hMAM蛋白的結(jié)構(gòu),認為MAM蛋白在分泌之后會以膜型方式繼續(xù)存在,并且也證實hMAM蛋白在乳腺癌細胞表面表達。此外上述研究同時評價了hMAM蛋白作為乳腺癌治療靶點的可行性,結(jié)果顯示抗hMAM抗體處理僅能引起有限的腫瘤細胞凋亡。近期則有研究再次證實hMAM蛋白在乳腺癌細胞膜表面有表達,并且顯示hMAM可能在乳腺癌遷移及侵襲過程中發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用。膜型hMAM蛋白可能通過跨膜蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在乳腺癌細胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮促進或抑制作用。明確膜相關(guān)型hMAM的存在及其在乳腺癌細胞增殖中的作用,將為深入研究乳腺癌發(fā)生的分子機制提供新方向,同時為乳腺癌靶向治療提供新靶點,目的明確膜相關(guān)型hMAM蛋白的存在,初步探討膜相關(guān)型hMAM蛋白對乳腺癌細胞ZR75-1體外增殖的影響。方法免疫組織化學(xué)染色在體內(nèi)組織水平證實hMAM蛋白的乳腺癌細胞特異性細胞膜表達方式；Western Blot在體外細胞水平證實hMAM乳腺癌細胞表面表達模式。以抗人hMAM抗體處理乳腺癌細胞ZR75-1,并設(shè)置無關(guān)抗體對照、陰性對照及空白對照,不同時間節(jié)點酶聯(lián)免疫檢測儀檢測各孔490nm波長吸光度值,MTT法評價細胞增殖活性。采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析,成組資料間的統(tǒng)計學(xué)分析采用t檢驗。P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.免疫組化染色檢測171例乳腺癌組織中hMAM蛋白的表達模式。結(jié)果顯示克隆號為31A5抗體可特異性識別乳腺組織腫瘤細胞表面的hMAM蛋白。以31A5抗體作為檢測抗體,免疫組化染色分析結(jié)果顯示在食管癌、肝癌、膽囊癌及結(jié)腸癌組織中31A5抗體標(biāo)記結(jié)果均為陰性；此外,31A5抗體在人胃、肝、肺及腎臟組織中的標(biāo)記結(jié)果也均為陰性。2.以31A5作為檢測抗體,以明確膜表達的Na+-K+-ATPase作為對照, Western Blot結(jié)果顯示在5株乳腺癌細胞中,MDA-MB-231細胞膜蛋白裂解物中hMAM中等強度表達,而ZR75-1及MDA-MB415細胞膜蛋白裂解物中hMAM弱表達。3.以31A5抗體處理乳腺癌細胞ZR75-1,結(jié)果顯示,與無關(guān)抗體對照、抗體溶媒PBS對照及培養(yǎng)基對照相比,31A5抗體處理乳腺癌細胞ZR75-1后的第3天,腫瘤細胞增殖活性降低(P0.05)；與各對照組相比,其余時間節(jié)點未顯示細胞增殖活性的變化。各個時間節(jié)點各對照組之間相比,細胞增殖活性無顯著變化。以MDA-MB-231、MDA-MB415及MCF-7細胞作為檢測細胞,與對照組相比,31A5抗體處理后的各時間節(jié)點細胞增殖活性無顯著變化。結(jié)論1.在體內(nèi)乳腺癌組織及體外乳腺癌細胞中均存在膜相關(guān)型hMAM,不同生物學(xué)特性乳腺癌細胞中膜相關(guān)型hMAM的表達水平不同。2.細胞表面MAM介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能在ZR75-1細胞增殖中發(fā)揮促進作用,抗MAM抗體可通過阻斷該促進作用從而抑制細胞增殖。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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本文編號：1918053