本文選題：B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 + 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤　； 參考：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：非霍奇金淋巴瘤(NHL)按細(xì)胞來源分為B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞/NK細(xì)胞淋巴瘤。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)是一種定向于B細(xì)胞系的淋巴細(xì)胞腫瘤,在全世界,85%以上的NHL是成熟B-NHL。 B-NHL分為若干個(gè)亞型,包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤(BL). DLBCL是最常見的B-NHL,占成人NHL的30%-40%,在兒童NHL中的比例不足5%。BL好發(fā)于兒童和青少年,占所有NHL的3%-5%,占兒童NHL的40%。DLBCL和BL都屬于侵襲性B-NHL,在免疫缺陷患者中發(fā)病率均顯著增高。聯(lián)合化療,是DLBCL和BL患者目前最有效的治療方案。但是,仍有部分患者難以耐受很多免疫化學(xué)療法的毒性,或因腫瘤進(jìn)展而死亡,因此尋找更加新穎的治療方法,發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)仍然是目前工作的重點(diǎn)。免疫球蛋白D(IgD)分為分泌型IgD和膜結(jié)合型IgD,在抗原識(shí)別、B淋巴細(xì)胞分化和激活以及免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)上發(fā)揮重要作用。IgD還與B淋巴細(xì)胞的外周清除有關(guān),干擾免疫耐受的誘導(dǎo)。IgD受體(IgDR)與IgD結(jié)合可以介導(dǎo)B細(xì)胞自身反應(yīng)、T和B細(xì)胞活化及相互作用。IgD及IgDR有可能成為B細(xì)胞惡性增殖相關(guān)疾病的新的治療靶點(diǎn),阻斷IgD-IgDR之間的相互作用可能成為B-NHL免疫療法新目標(biāo)。本課題先從臨床入手,選取初診DLBCL患者淋巴結(jié)病理組織標(biāo)本及外周血樣本,運(yùn)用免疫組化(IHC)、流式細(xì)胞術(shù)(FCM)、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)等方法檢測(cè)IgD及IgDR在DLBCL患者體內(nèi)的表達(dá)。并結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)觀察外源性人IgD (hIgD)蛋白對(duì)Daudi、MEC-2和REC-1三種B-NHL細(xì)胞的促增殖作用,以Daudi細(xì)胞為研究對(duì)象,研究hIgD對(duì)其促增殖作用的部分機(jī)制,探討IgD及IgDR在B-NHL發(fā)病中所起的作用以及為其成為新靶點(diǎn)的可能性提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目的：選取DLBCL患者淋巴結(jié)病理組織標(biāo)本及外周血樣本,觀察IgD及IgDR的表達(dá),并分析其與DLBCL臨床病理參數(shù)的關(guān)系。結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)觀察hIgD對(duì)Daudi、MEC-2和REC-1三種B-NHL細(xì)胞的促增殖作用,選擇Daudi細(xì)胞為研究對(duì)象,研究hIgD對(duì)其促增殖作用的部分機(jī)制,探討IgD及IgDR在淋巴瘤發(fā)病中所起的作用以及為其成為新靶點(diǎn)的可能性提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：為了觀察IgD及IgDR在DLBCL患者體內(nèi)的表達(dá)情況,我們臨床收集了34例DLBCL患者和14例反應(yīng)性增生淋巴結(jié)病理組織標(biāo)本,16例初診DLBCL患者和10例健康志愿者的外周血樣本,完善相關(guān)臨床資料。采用IHC觀察IgD和IgDR在淋巴結(jié)病理組織標(biāo)本中的表達(dá)情況；ELISA法檢測(cè)血清中IgD水平；分離外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs), FCM檢測(cè)IgD和IgDR的表達(dá)情況；采用卡方檢驗(yàn)(Fisher精確概率法)和Spearman相關(guān)性分析法分析IgD和IgDR與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。為了觀察hIgD蛋白對(duì)Daudi、MEC-2和REC-1三種B-NHL細(xì)胞的促增殖作用,以及hIgD對(duì)Daudi細(xì)胞促增殖作用的部分機(jī)制,我們體外培養(yǎng)Daudi、MEC-2和REC-1細(xì)胞,采用CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞活力；FCM檢測(cè)Daudi細(xì)胞CD19、IgM、 IgD和IgDR的表達(dá)情況、Daudi細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡率；實(shí)時(shí)熒光定量PCR (QRT-PCR)法檢測(cè)Daudi細(xì)胞c-myc、cyclin D3、CDK6和p16~(INK4a) mRNA的表達(dá)；Western blot法檢測(cè)Daudi細(xì)胞c-myc、cyclinD3、CDK6、p16~(INK4a)、70kD蛋白酪氨酸磷酸化、Lyn和p-Lyn蛋白的表達(dá)。結(jié)果：1.IgD和IgDR在DLBCL患者體內(nèi)表達(dá)且與臨床病理參數(shù)具有相關(guān)性IHC結(jié)果表明：IgD和IgDR在DLBCL患者淋巴結(jié)病理組織上表達(dá)且定位于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜/漿上。在34例DLBCL患者淋巴結(jié)病理組織中IgD的陽性表達(dá)率為47.1%(16/34),IgDR的陽性表達(dá)率為55.9%(19/34)。與反應(yīng)性增生的淋巴結(jié)病理組織相比,DLBCL患者淋巴結(jié)組織中IgD和IgDR表達(dá)均上調(diào)(P0.05),且IgD與IgDR表達(dá)顯著相關(guān)(r=0.426,P=0.02)。進(jìn)一步相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),IgD的陽性表達(dá)與血清β2-微球蛋白(β2-MG)水平相關(guān)(r=0.408, P=0.035)o IgDR的陽性表達(dá)與血清的LDH水平(r=0.46,P=0.013)及國際淋巴瘤預(yù)后指標(biāo)(IPI)評(píng)分(r=0.407,P=0.025)相關(guān)。ELISA結(jié)果顯示：與健康志愿者相比,初發(fā)DLBCL患者外周血血清中IgD (26.15±1.7 μg/ml)水平明顯升高(P=0.014),并且與血清β2-MG (r=0.574, P=0.02)、LDH水平呈正相關(guān)(r=0.558,P=0.024)。流式結(jié)果發(fā)現(xiàn)DLBCL患者外周血PBMCs的IgD平均熒光強(qiáng)度(MFI)(16.49±2.08 vs.10.44±1.89)和IgDR (13.33±1.83 vs.6.74±1.01) MFI都明顯高于健康對(duì)照組的水平。以上研究結(jié)果提示：DLBCL患者淋巴結(jié)病理組織和外周血PBMCs中IgD和IgDR及血清中IgD表達(dá)均上調(diào),并且與不良預(yù)后因素相關(guān),從臨床角度初步發(fā)現(xiàn)了IgD與IgDR介導(dǎo)的信號(hào)通路可能在DLBCL患者體內(nèi)處于異常激活的狀態(tài),并且可能參與了DLBCL的病變過程。2. hIgD促進(jìn)Daudi、MEC-2和REC-1細(xì)胞增殖,加速Daudi細(xì)胞G1/S轉(zhuǎn)換,加快Daudi細(xì)胞周期進(jìn)程體外培養(yǎng)并選取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的Daudi細(xì)胞,用不同濃度的hIgD (0.1,0.3,1, 3, 10μg/ml)刺激不同時(shí)間(12,24,48,72 h),同時(shí)選取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的MEC-2和REC-1細(xì)胞,用hIgD (3 μg/ml)刺激48 h,觀察細(xì)胞活力和增殖情況。結(jié)果表明：與對(duì)照組相比,hIgD明顯促進(jìn)Daudi、MEC-2和REC-1細(xì)胞的活力和增殖；Annexin-V/PI流式檢測(cè)結(jié)果顯示hIgD (3μg/ml)降低了Daudi細(xì)胞的凋亡率;PI流式檢測(cè)結(jié)果顯示hIgD作用于Daudi細(xì)胞增殖周期的G1期和S期發(fā)揮促增殖作用。與對(duì)照組相比,hIgD刺激后Daudi GI期細(xì)胞比例逐漸降低,S期細(xì)胞比例逐漸升高,而G2期細(xì)胞比例變化不明顯。提示hIgD通過加速GI/S時(shí)相轉(zhuǎn)換促進(jìn)Daudi細(xì)胞周期進(jìn)程。進(jìn)一步檢測(cè)Daudi細(xì)胞c-myc、cyclin D3、CDK6和p16~(INK4a)因子的mRNA和蛋白表達(dá),Q-PCR和Western結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比,hIgD刺激后Daudi細(xì)胞c-myc、cyclin D3、CDK6的mRNA和蛋白表達(dá)明顯升高,而pl6INK4a表達(dá)明顯降低。以上結(jié)果提示：hIgD加速GI/S時(shí)相轉(zhuǎn)換,加快細(xì)胞周期進(jìn)程促進(jìn)Daudi細(xì)胞增殖可能與其調(diào)控c-myc與cyclin D3-CDKe-p16~(INK4a)表達(dá)有關(guān)。3. hIgD誘導(dǎo)IgDR的表達(dá),啟動(dòng)酪氮酸磷酸化途徑可能是促進(jìn)Daudi細(xì)胞增殖的重要機(jī)制FCM檢測(cè)顯示Daudi細(xì)胞表面CD19+、IgD-、IgM+、IgDR+,提示Daudi細(xì)胞是未成熟的B細(xì)胞。hIgD(1,3, 10μg/ml)刺激24 h后,與對(duì)照組相比,hIgD明顯上調(diào)Daudi細(xì)胞表面IgDR的表達(dá)。收集對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期Daudi細(xì)胞用hIgD(1,3, 10 μg/ml)刺激24h以后提取蛋白用Western blot法檢測(cè)。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比,hIgD刺激后Daudi細(xì)胞70kD蛋白發(fā)生酪氨酸磷酸化,我們推測(cè)這個(gè)蛋白是IgDR的組成成分,接著進(jìn)一步檢測(cè)了下游信號(hào)Lyn,發(fā)現(xiàn)p-Lyn蛋白表達(dá)明顯升高,而Lyn蛋白表達(dá)沒有明顯變化。由此我們推測(cè)：hIgD與IgDR結(jié)合以后促進(jìn)Daudi細(xì)胞增殖可能與激活酪氨酸磷酸化途徑有關(guān)。結(jié)論：1.DLBCL患者淋巴結(jié)病理組織中IgD和IgDR表達(dá)明顯上調(diào),且IgD與IgDR表達(dá)顯著相關(guān),并且與血清β_2-MG、LDH、IPI評(píng)分指標(biāo)相關(guān)。初診DLBCL患者外周血血清中IgD水平明顯升高,并且與血清β2-MG、LDH水平呈正相關(guān)。初診DLBCL患者外周血PBMCs中IgD和IgDR表達(dá)上調(diào)。提示：IgD與IgDR在DLBCL患者體內(nèi)處于異常激活的狀態(tài),可能參與了DLBCL的病變過程。2. hIgD促進(jìn)Daudi、MEC-2和REC-1細(xì)胞的活力和增殖,減少Daudi細(xì)胞凋亡,降低Daudi G1期細(xì)胞比例,升高S期細(xì)胞比例,升高Daudi細(xì)胞c-myc、cyclin D3、CDK6的mRNA和蛋白表達(dá),降低p16~(INK4a)表達(dá)。提示：hIgD加速G1/S時(shí)相轉(zhuǎn)換,加快細(xì)胞周期進(jìn)程促進(jìn)Daudi細(xì)胞增殖可能與其調(diào)控c-myc與cyclin D3-CDK6-p16~(INK4a)表達(dá)有關(guān)。3. hIgD明顯上調(diào)Daudi細(xì)胞表面IgDR的表達(dá),促進(jìn)Daudi細(xì)胞70kD蛋白發(fā)生酪氨酸磷酸化,下游信號(hào)p-Lyn蛋白表達(dá)明顯升高,而Lyn蛋白表達(dá)沒有明顯變化。提示：hIgD與IgDR結(jié)合以后促進(jìn)Daudi細(xì)胞增殖可能與激活酪氨酸磷酸化途徑有關(guān)。
[Abstract]:Non - Hodgkin ' s lymphoma ( NHL ) is divided into B - cell lymphoma and T - cell / NK - cell lymphoma by cell source . B - cell non - Hodgkin ' s lymphoma ( B - NHL ) is a lymphocyte tumor oriented to B - cell line . In the world , more than 85 % of NHL is mature B - NHL . B - NHL is divided into several subtypes , including diffuse large B - cell lymphoma and primary primary lymphoma ( BL ) . The study of IgD and IgD plays an important role in the pathogenesis of B - NHL .
The level of IgD in serum was determined by ELISA .
Peripheral blood mononuclear cells ( PBMCs ) were isolated and the expression of IgD and IgDR was detected by FCM .
In order to observe the effect of hIgD protein on Daudi , MEC - 2 and REC - 1 cells , we cultured Daudi , MEC - 2 and REC - 1 cells in vitro .
FCM was used to detect the expression of CD19 , IgM , IgD and IgDR in Daudi cells , Daudi cell cycle and cell apoptosis rate .
Real - time fluorescence quantitative PCR ( QRT - PCR ) method was used to detect the expression of c - myc , cyclin D3 , CD6and p16 ~ ( INK4a ) mRNA in Daudi cells .
The positive expression of IgD and IgDR was significantly correlated with serum levels of 尾 2 - MG ( r = 0.408 , P = 0 . 025 ) . The results showed that the positive expression of IgD and IgDR was 47.1 % ( 16 / 34 ) , and the positive expression of IgD was 55.9 % ( P = 0 . 025 ) . The levels of IgD and IgDR and IgD in peripheral blood mononuclear cells ( PBMC ) were significantly higher than those in healthy controls .
The results showed that hIgD could promote Daudi cell cycle progression by accelerating GI / S phase transformation . The results suggested that hIgD could promote Daudi cell cycle progression by accelerating GI / S phase transformation . The results showed that the expression of IgD and IgDR in peripheral blood mononuclear cells ( LIgD ) was significantly higher than that of control group . hIgD up - regulate the expression of IgDR on Daudi cell , promote the tyrosine phosphorylation of the 70kD protein of Daudi cell , the expression of downstream signal p - Lyn protein is obviously increased , and the expression of Lyn protein has no obvious change .
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.1

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9 邢曉萌;白藜蘆醇對(duì)肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

10 曹曰針;胞外泛素對(duì)Treg細(xì)胞免疫抑制活性的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

本文編號(hào)：1901958