發(fā)布時(shí)間：2018-05-11 18:22

  本文選題：胃癌 + 化學(xué)治療��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：一、研究背景及目的胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率位于全球最常見的惡性腫瘤中的第4位,腫瘤相關(guān)死亡原因居第2位。中國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家,其發(fā)病人數(shù)占全世界的42%,并且新發(fā)胃癌患者愈來(lái)愈年輕化,其死亡率僅次于肺癌和肝癌。世界上大多數(shù)國(guó)家包括中國(guó)尚未開展胃癌常規(guī)性篩查,同時(shí)胃癌起病隱匿,早期常常無(wú)典型癥狀體征,多數(shù)病例常在晚期才會(huì)被確診,單純手術(shù)治療療效差,術(shù)后5年生存率僅20%左右,嚴(yán)重危害人們的生命與健康。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多階段多因素多步驟共同作用的復(fù)雜過(guò)程,涉及多個(gè)癌基因的活化和抑癌基因的失活,但胃癌發(fā)病的分子機(jī)制迄今尚未完全明確,目前研究結(jié)果顯示,幽門螺旋桿菌感染、飲食、吸煙及宿主的遺傳易感性是影響胃癌發(fā)生的重要因素。目前研究表明,個(gè)體間化療療效的差異不能用患者年齡、性別、組織類型、生長(zhǎng)部位、臟器功能狀態(tài)等來(lái)加以解釋。影響化療療效及毒性反應(yīng)的主要因素是藥物基因組學(xué)。藥物基因組學(xué)是研究基因變異所致的不同疾病對(duì)藥物的不同反應(yīng),是在藥物遺傳學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新興學(xué)科。20世紀(jì)50年代,人們就發(fā)現(xiàn)不同的遺傳基因會(huì)導(dǎo)致藥物不同的反應(yīng)。由于胃癌患者對(duì)化療的敏感性不同,使真正獲益于化療患者并不多,如果選擇不當(dāng),反而使一些對(duì)于化療不敏感的患者延誤治療、增加痛苦及治療費(fèi)用。因此,篩選晚期胃癌患者化療的敏感性生物標(biāo)記物,對(duì)患者的化療敏感性進(jìn)行預(yù)測(cè),可以有效避免上述風(fēng)險(xiǎn),使患者最大程度獲益。鉑類藥物對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒性作用主要是通過(guò)形成鉑-DNA加合物,其作用靶點(diǎn)為DNA。鉑-DNA加合物可以引起鏈間交聯(lián)誘導(dǎo)DNA畸變,從而抑制DNA修復(fù)。導(dǎo)致順鉑耐藥的一個(gè)重要機(jī)制就是核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair, NER), NER在DNA修復(fù)中發(fā)揮著重要作用,其修復(fù)過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross-complementing gene 1, ERCC1)是NRE通路中1個(gè)關(guān)鍵基因,ERCC1的表達(dá)水平與鉑類耐藥有關(guān)。氟尿嘧啶類藥物是臨床上重要的抗腫瘤藥物,其抗腫瘤作用主要源于其競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthase, TS), TS是嘧啶核苷酸合成通路的限速酶,在DNA的合成和修復(fù)當(dāng)中起著極為重要的作用,為氟尿嘧啶類藥物(如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、S-1)的靶點(diǎn),因此TS被認(rèn)為是5-氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物治療惡性腫瘤過(guò)程中的一個(gè)靶點(diǎn),其活性高低的變化與腫瘤對(duì)5-FU耐藥密切相關(guān)。TS是5-dUMP磷酸化成5-dTMP的一個(gè)限速酶,正常情況下,在常規(guī)合成中5-dTMP轉(zhuǎn)變成合成DNA的5-dTTP,缺乏TS存在,DNA合成受限,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。增加腫瘤細(xì)胞中TS的表達(dá)能阻斷5-FU誘導(dǎo)的細(xì)胞核毒性,促進(jìn)DNA合成,修復(fù)腫瘤細(xì)胞。微管蛋白結(jié)合類藥物是作用于細(xì)胞微管,通過(guò)影響紡錘體形成,從而抑制細(xì)胞有絲分裂的一類廣譜化療藥,常用于實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤。紫杉醇和多西紫杉醇是臨床上常用的抗微管蛋白化療藥物,該類藥物可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管,也稱為微管穩(wěn)定劑。在接觸該類藥物后,細(xì)胞內(nèi)會(huì)積累大量微管,從而干擾細(xì)胞的代謝,特別是使細(xì)胞有絲分裂停止,發(fā)揮抗腫瘤效果。細(xì)胞內(nèi)微管蛋白分α、β兩個(gè)亞型,是有絲分裂時(shí)紡錘體的基本組成單位,也是抗微管藥物的主要作用靶點(diǎn)。β-微管蛋白Ⅲ(class Ⅲ β-tubulin, TUBB3)是微管蛋白家族中的一種亞型,多個(gè)臨床研究表明,在肺癌、卵巢、前列腺、乳腺及胰腺癌多種人類腫瘤細(xì)胞株中,TUBB3高表達(dá)與紫杉醇類化療藥物耐藥有關(guān)。2012年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)非小細(xì)胞肺癌的指南中已經(jīng)明確指出,在接受化療前檢測(cè)ERCC1、RRM1表達(dá)水平檢測(cè)可提高有效率和患者生存率,但在胃癌等其它腫瘤中尚未提及。然而近2年公布的研究大多提示在肺癌中ERCC1不能預(yù)測(cè)含鉑化療療效試驗(yàn),這提示化療分子標(biāo)記物的檢測(cè)及其指導(dǎo)化療的臨床研究存在很大爭(zhēng)議,化療相關(guān)的分子標(biāo)志物在臨床研究中依然是巨大挑戰(zhàn)。目前國(guó)內(nèi)外專家對(duì)生物標(biāo)記物是否可預(yù)測(cè)晚期胃癌預(yù)后及化療療效相關(guān)的研究相對(duì)較少,且目前研究多處于回顧性研究。我們課題組在臨床上收集胃癌病例,觀察胃癌組織中ERCC1、TS和TUBB3的表達(dá)水平與臨床病理特征的相關(guān)性,分析它們與化療敏感性及預(yù)后相關(guān)性,并通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)加以證實(shí),為胃癌個(gè)體化治療的靶標(biāo)檢測(cè)提供臨床及實(shí)驗(yàn)理論依據(jù),規(guī)范臨床治療,高效使用醫(yī)療資源為病人服務(wù)具有重要意義。二、實(shí)驗(yàn)方法第1章ERCC1、TS和TUBB3在胃癌組織中的表達(dá)及相關(guān)性研究1、收集湖南省邵陽(yáng)市中心醫(yī)院2008年12月至2011年12月臨床資料完整的118例胃癌患者,其中2例患者因免疫組化染色不符合要求而被剔除,共116例完成全部試驗(yàn)可供評(píng)價(jià),按美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)胃癌TNM分期,Ⅱ期23例,Ⅲ期66例,Ⅳ期27例,男62例,女54例,組織學(xué)分級(jí)：高分化20例,中分化35例,低分化61例,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移69例,未發(fā)生轉(zhuǎn)移47例。收集資料包括病人的年齡、性別、住院號(hào)、病理類型,ECOG評(píng)分、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和臨床分期。所有胃癌組織標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林固定,常規(guī)脫水、石蠟包埋,一部分標(biāo)本用于免疫組化檢測(cè)胃癌組織中ERCC1、TS和TUBB3蛋白的表達(dá)水平；另一部分標(biāo)本用于分支液相芯片技術(shù)檢測(cè)胃癌組織中ERCC1TS和TUBB3 mRNA的表達(dá)水平。分析ERCC1、TS和TUBB3在胃癌中的表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系,同時(shí)分析ERCC1、TS和TUBB3三者的相關(guān)性。2、免疫組化結(jié)果判讀胃癌組織標(biāo)本用10%福爾馬林固定、石蠟包埋、組織切片(4gm),采用免疫組化SP法檢測(cè)ERCC1、TS和TUBB3蛋白,操作按免疫組化試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。用PBS代替一抗作陰性對(duì)照,用已知陽(yáng)性切片作陽(yáng)性對(duì)照。由2位病理科高級(jí)職稱醫(yī)師在對(duì)臨床資料不知情的情況下,對(duì)標(biāo)本染色結(jié)果進(jìn)行判斷。所有評(píng)分分為0、1、2、3和4分,2分定義為高表達(dá),≤2分為低表達(dá)。第2章晚期胃癌中ERCC1、TS和TUBB3表達(dá)與化療療效及預(yù)后的研究1、選擇湖南省邵陽(yáng)市中心醫(yī)院2008年12月至2011年12月臨床及隨訪資料完整并經(jīng)病理學(xué)確診的晚期胃癌患者67例進(jìn)行回顧性分析(包括失去手術(shù)指征的晚期胃癌及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者)。免疫組化方法檢測(cè)胃癌組織中ERCC1、TS和TUBB3蛋白的表達(dá)水平,分析ERCC1與鉑類、TS與氟尿嘧啶類及TUBB3與紫杉醇類化療藥物敏感性及預(yù)后的相關(guān)性。2、化療方案及臨床療效評(píng)價(jià)接受卡培他濱、替吉奧膠囊或5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療組,具體用法為：根據(jù)體表面積計(jì)算劑量,卡培他濱1000-1250mg/m2,替吉奧膠囊40mg/m2,飯后半小時(shí)口服,每天2次,連用2周,休息1周,每3周重復(fù),5-FU 1000mg/m2,持續(xù)泵入,d1-3,每3周重復(fù)。接受紫杉醇或多西紫杉醇為基礎(chǔ)的化療組,具體用法為：多西紫杉醇75mg/m2,靜脈滴注d1或紫杉醇150-175 mg/m2,靜脈滴注,dl,每3周重復(fù)。接受順鉑或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療組,具體用法為：順鉑75mg/m2,靜脈滴注dl或奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈滴注,d1,每3周重復(fù)。其中DCF方案36例,TP方案11例,多西他賽單藥方案2例,XELOX方案8例,替吉奧膠囊單藥方案2例,希羅達(dá)單藥方案3例,ECF方案5例,對(duì)于年齡超過(guò)70歲、PS評(píng)分為2分或一般情況較差的患者化療藥物的劑量稍微減量,對(duì)能夠耐受的患者給予4-6個(gè)周期化療,未完成2周期化療或失訪的患者作為脫落病例,至少2個(gè)周期化療后納入療效評(píng)價(jià)。每個(gè)患者治療2周期后,重新復(fù)查胸部+全腹部+盆腔增強(qiáng)CT、胃鏡。參照RECIST 1.1實(shí)體瘤評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partialresponse, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)和進(jìn)展(progression disease, PD),定義如下：完全緩解(CR)定義為臨床癥狀完全消失并且CT檢查病灶完全消失；部分緩解(PR)定義為CT檢查所有的腫瘤病灶最長(zhǎng)徑及其垂直徑乘積縮小50%以上,并且沒有新的病灶出現(xiàn)；病情穩(wěn)定(SD)定義為所有的腫瘤病灶最長(zhǎng)徑及其垂直徑乘積縮小不超過(guò)50%,增加不超過(guò)25%；疾病進(jìn)展(PD)定義為所有的腫瘤病灶最長(zhǎng)徑及其垂直徑乘積增大超過(guò)25%以上或者出現(xiàn)新的病灶。所有患者評(píng)估時(shí)間一致,如出現(xiàn)CR、PR和SD為臨床受益,繼續(xù)同方案化療2至4個(gè)周期,最多為6個(gè)周期,如出現(xiàn)PD,則更改治療方案�？偵嫫�(OS)定義為從實(shí)驗(yàn)入組開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)定義為從實(shí)驗(yàn)入組開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間,采用門診隨訪、電話隨訪等方式,末次隨訪時(shí)間為2014年12月。第3章胃癌組織中ERCC1、TS和TUBB3與化療藥物體外藥敏實(shí)驗(yàn)選擇湖南省邵陽(yáng)市中心醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院2013年10月至2014年9月期間外科手術(shù)的胃癌患者的新鮮標(biāo)本48例,年齡49-67歲,中位年齡57歲,男28例,女性20例,Ⅱ期18例,Ⅲ期28例,Ⅳ期2例,組織學(xué)分級(jí)：高分化8例,中分化10例,低分化30例,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例,未發(fā)生轉(zhuǎn)移21例,所有入選病人在術(shù)前未接受放化療及其它抗腫瘤治療。術(shù)后收集新鮮胃癌組織標(biāo)本,每份癌組織標(biāo)本均分成兩份：一份立即裝入含有100U/ml青霉素、100ug/ml鏈霉素的RPM11640的離心管中,用于原代培養(yǎng)細(xì)胞,制成單細(xì)胞懸液,立即送于用ATP-TCA法檢測(cè)其對(duì)體外化療藥物的敏感性。另一部分將組織固定,石蠟包埋用于免疫組化檢測(cè)ERCC1、TS和TUBB3蛋白的表達(dá)。分析體外胃癌細(xì)胞中ERCC1與順鉑、TS與5-氟尿嘧啶及TUBB3與紫杉醇化療藥物敏感性的相關(guān)性。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果第1章1、在116例胃癌病理標(biāo)本中,ERCC1、TS和TUBB3蛋白在高、中、低不同分化程度的胃癌組織中均有不同程度的表達(dá),ERCC1蛋白陽(yáng)性表達(dá)主要位于腫瘤組織的胞漿和胞核,為棕褐色顆粒,ERCC1低表達(dá)組占50.86%(59/116),ERCC1高表達(dá)組占49.14%(57/116)。TS蛋白陽(yáng)性反應(yīng)顆粒主要位于腫瘤組織的胞漿和胞核,為棕黃色顆粒,TS低表達(dá)組占48.28%(56/116),TS高表達(dá)組占51.72%(60/116)。在腫瘤組織中TUBB3主要定位于細(xì)胞核,成棕黃色彌漫性細(xì)顆粒狀分布,TUBB3低表達(dá)組占55.17%(64/116),TUBB3高表達(dá)組占44.83%(52/116)。2、116例胃癌組織標(biāo)本中,免疫組化及分支液相芯片技術(shù)兩種方法檢測(cè)結(jié)果提示ERCC1、TS和TUBB3表達(dá)與患者性別、年齡、ECOG評(píng)分、組織學(xué)分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)明顯相關(guān)性(P0.05)。在116例胃癌組織標(biāo)本中,免疫組化檢測(cè)ERCC1、TS和TUBB3蛋白三者共同高表達(dá)占18.10%(21/116), ERCC1、TS和TUBB3蛋白三者共同低表達(dá)占12.93%(15/116)。ERCC1、TS蛋白兩者共同高表達(dá)為31.03%(36/116),兩者同時(shí)低表達(dá)的患者為25.00%(29/116),兩種蛋白在胃癌組織中的表達(dá)不存在相關(guān)性(χ2=1.381,P=0.240)。ERCC1、TUBB3蛋白共同高表達(dá)為26.72%(31/116),兩者同時(shí)低表達(dá)的患者為19.83%(23/116),兩種蛋白在胃癌組織中的表達(dá)亦不存在關(guān)聯(lián)性(χ2=0.348, P=0.556)。TS和TUBB3蛋白共同高表達(dá)37.07%(43/116),兩者同時(shí)低表達(dá)的患者為25.86%(30/116),兩種蛋白在胃癌組織中的表達(dá)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(χ2=5.690,P=0.017)。第2章1、67例晚期胃癌中,其中有60例患者接受含奧沙利鉑或順鉑為基礎(chǔ)的化療方案,1例患者因免疫組化質(zhì)量問(wèn)題和2例患者因石蠟標(biāo)本太少被剔除,57例患者中化療療效達(dá)CR 2例,PR 26例,SD 17例,PD 12例,化療總有效率(CR+PR)為49.12%(28/57),ERCC1低表達(dá)組有效率為66.67%(20/30),ERCC1高表達(dá)組有效率為29.63%(8/27),兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.8,P=0.005)。其中有53例患者接受含卡培他濱、替吉奧膠囊或5-氟尿嘧啶基礎(chǔ)的化療方案,有1例患者因石蠟組織標(biāo)本太少被剔除,化療療效達(dá)CR 1例,PR 20例,SD 18例,PD 13例,化療總有效率(CR+PR)為40.38%(21/52),TS低表達(dá)組有效率為63.46%(16/27),TS高表達(dá)組有效率為36.54%(5/25),兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.310,P=0.004)。其中有49例患者接受含多西他賽或紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案,有3例患者因組織標(biāo)本太少被剔除,化療療效達(dá)CR 1例,PR 17例,SD 22例,PD 6例,化療總有效率(CR+PR)為39.13%(18/46), TUBB3低表達(dá)組有效率為54.17%(13/24),TUBB3高表達(dá)組有效率為22.73%(5/22),兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.736,P=0.029)。2、ERCC1低表達(dá)組患者的中位PFS和OS分別為6.0個(gè)月和12.9個(gè)月,ERCC1高表達(dá)組患者的中位PFS和OS分別為3.1個(gè)月和7.8個(gè)月,ERCC1低表達(dá)組較高表達(dá)組的PFS和OS均延長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PFS:P=0.005, OS:P=0.002)。TS低表達(dá)組患者的中位PFS和OS分別為7.8個(gè)月和13.3個(gè)月,TS高表達(dá)組患者的中位PFS和OS分別為3.1個(gè)月和8.3個(gè)月,TS低表達(dá)組較高表達(dá)組的PFS和OS均延長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PFS:P=0.007,OS:P=0.003)。 TUBB3低表達(dá)組患者的中位PFS和OS分別為5.9個(gè)月和11.6個(gè)月,TUBB3高表達(dá)組患者的中位PFS和OS分別為3.9個(gè)月和7.9個(gè)月,TUBB3低表達(dá)組較高表達(dá)組的PFS和OS均延長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PFS:P=0.032,OS:P=0.001)。3、單因素及多因素分析得出,ERCC1、TS及TUBB3均為晚期胃癌的預(yù)后因素。第3章1、48例胃癌組織體外藥敏的檢測(cè)中,有3例標(biāo)本在原代細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中因細(xì)菌污染、操作等原因?qū)е聜鞔?余下45例標(biāo)本進(jìn)行有效的體外藥物實(shí)驗(yàn),并得到有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),根據(jù)IC90和IC50大小來(lái)判斷其體外藥敏情況。根據(jù)判斷標(biāo)準(zhǔn)得出,順鉑體外敏感(SS+IS)24例(53.33%),體外耐藥(MS+R)21例(46.67%),5-氟尿嘧啶體外敏感(SS+IS)23例(51.11%),體外耐藥(MS+R)22例(48.89%),紫杉醇體外敏感(SS+IS)21例(46.67%),體外耐藥(MS+R)24例(53.33%),與臨床藥物療效基本一致。2、45例胃癌組織中,ERCC1高表達(dá)為21例(46.67%),低表達(dá)24例(53.33%)。21例ERCC1高表達(dá)組敏感例數(shù)7例(33.33%),24例低表達(dá)組敏感例數(shù)17例(70.83%), ERCC1低表達(dá)者對(duì)順鉑的敏感有效率要明顯高于ERCC1高表達(dá)者,且差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性意義(P0.05)。TS高表達(dá)為19例(42.22%),低表達(dá)26例(57.78%)。19例TS高表達(dá)組敏感例數(shù)5例(26.32%),26例低表達(dá)組敏感例數(shù)18例(69.23%),TS高表達(dá)者對(duì)5-氟尿嘧啶的敏感有效率要明顯低于低表達(dá)者,且差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性意義(P0.01)。TUBB3高表達(dá)為22例(48.89%),低表達(dá)23例(51.11%)。22例TUBB3高表達(dá)組敏感例數(shù)5例(22.73%),23例低表達(dá)組敏感例數(shù)16例(69.57%),TUBB3高表達(dá)者對(duì)紫杉醇的敏感有效率要明顯低于低表達(dá)者,且差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性意義(P0.01)。四、結(jié)論1、ERCC1、TS和TUBB3在胃癌組織中均有不同程度表達(dá),三者與臨床特征均無(wú)相關(guān)性,TS和TUBB3蛋白之間存在一定的相關(guān)性。2、晚期胃癌組織中ERCC1、TS和TUBB3的表達(dá)與化療藥物耐藥及預(yù)后具有一定的相關(guān)性,低表達(dá)組的化療療效及生存預(yù)后好于高表達(dá)組。3、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ERCC1、TS和TUBB3的表達(dá)與化療藥物耐藥具有一定的相關(guān)性,低表達(dá)組的耐藥發(fā)生率低于高表達(dá)組。4. ERCC1、TS和TUBB3有望成為判斷胃癌患者化療療效及預(yù)后的分子標(biāo)志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.2

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 賀文興;鄧覲云;;TS及其基因多態(tài)性與腫瘤的關(guān)系[J];腫瘤防治研究;2008年05期

2 勵(lì)縵兮;TS──120型透析用水設(shè)備[J];中國(guó)醫(yī)療器械雜志;1996年06期

3 陳玉國(guó),張運(yùn),徐慶來(lái),葛志明,郭平;連續(xù)波多普勒對(duì)在體犬實(shí)驗(yàn)性TS壓差的定量研究[J];中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志;1992年02期

4 葉紅梅;TS—12F型自動(dòng)脫水機(jī)故障一例[J];醫(yī)療裝備;1996年04期

5 程艷;姚麗;崔金全;;TS和PCNA與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性研究[J];中國(guó)腫瘤臨床;2012年16期

6 楊磊;王建紅;何松;譚清和;魏金芝;陳冬梅;;TS、P-gp在胃癌組織的表達(dá)及臨床意義[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2008年10期

7 李淑t，

本文編號(hào)：1875056