發(fā)布時間：2018-05-11 03:10

  本文選題：急性白血病 + 完全緩解��； 參考：《青島大學》2016年博士論文

【摘要】：研究背景:白血病(Leukemia)是血液系統(tǒng)的惡性疾病。臨床上將白血病分為急性和慢性兩大類。急性白血病(Acute Leukemia,AL)患者骨髓內(nèi)主要以原始細胞及早期的幼稚細胞為主,短期內(nèi)細胞分化迅速,病情兇險發(fā)展迅速,其自然病程可幾天到幾個月左右。慢性白血病(Chronic Leukemia,CL)的細胞多為較成熟的幼稚細胞,病情發(fā)展相對緩慢,部分自然病程可達數(shù)年甚則數(shù)十年。急性白血病通常會在短期內(nèi)嚴重威脅著患者的生命,因此積極探索一種監(jiān)測急性白血病的治療效果和預后的方法來指導臨床合理治療就顯得極為重要。目前臨床上通過以下指標來判斷白血病是否達到理想的治療效果即完全緩解(complete remission,CR):患者無發(fā)熱、乏力等臨床不適;血常規(guī)基本正常,白細胞分類中無白血病細胞;骨髓中幼稚細胞≤5%,無Auer小體,余紅系和巨核系正常,髓外沒有發(fā)現(xiàn)惡性細胞。經(jīng)過誘導緩解治療達CR后患者體內(nèi)仍會殘留一小部分惡性細胞,這些惡性細胞用常規(guī)顯微鏡是檢測不到的,我們稱這部分經(jīng)治療后仍患者體內(nèi)仍存在的惡性細胞為微小殘留病(minimal residul disease,MRD)。微小殘留病是急性白血病日后復發(fā)和難治的根源,降低患者體內(nèi)的微小殘留病也是諸多學者孜孜研究和不斷渴求攻破的難題,以期為患者帶來長久的無病生存。在未來的幾年、十幾年甚則幾十年,白血病療效的提高可能主要依賴于兩個方面的進展,一個是靶向藥物的臨床應用,另一個就是根據(jù)微量殘留病動態(tài)評價患者的預后進行個體化治療。目前,MRD的監(jiān)測已經(jīng)成為APL和CML治療方案的一部分。對于急性淋巴細胞白血病,國內(nèi)外都有正在進行的大系列多中心臨床試驗,研究應用微小殘留病監(jiān)測進一步提高療效,也許三五年以后,微小殘留病監(jiān)測也會成為急性淋巴細胞白血病治療方案的一部分。對于其他疾病如急性髓系白血病、慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金氏淋巴瘤等,微小殘留病監(jiān)測在治療中的作用和意義也在研究中。近年來,白血病干細胞成為白血病研究領域的一個熱點;目前,MRD監(jiān)測的概念和方法與白血病干細胞相結合,可以實現(xiàn)更加準確的療效判斷。目前,急性白血病聯(lián)合化療的完全緩解率已達到60%-70%,治療后無病生存率已達25%-40%。但白血病的復發(fā)仍是當前白血病治療的主要障礙。當今,急性白血病微小殘留病的檢測和治療研究已成為國內(nèi)外的一個熱點,這一課題的提出和研究,標志著白血病的研究已進入了一個新的階段,即白血病的治療,不僅是如何提高完全緩解率和延長患者的生存時間,還包括如何控制微量殘留白血病,最終治愈白血病。我們把MRD作為一個獨立的預后因素,在分子水平上評價白血病的緩解程度,相信會為白血病的臨床治療提供更深層次的指導。中國醫(yī)學科學院天津血液病研究院以王建祥所長為中心的白血病治療團隊提出,建議越來越多的學者在白血病的誘導治療結束、早期強化結束、晚期鞏固結束、維持治療結療階段每3個月進行MRD的監(jiān)測,可以更詳細地檢測MRD的情況,以期更早的發(fā)現(xiàn)白血病的復發(fā)和監(jiān)測白血病緩解的深度。研究目的:將不同白血病進行分類匯總,通過動態(tài)監(jiān)測不同類型不同時期急性白血病患者完全緩解后微小殘留病的變化情況結合患者治療情況和預后,進一步探討和研究白血病微小殘留病變在臨床治療中的使用和指導價值。研究方法:隨機選擇在青大醫(yī)療集團商業(yè)醫(yī)院(青島市商業(yè)職工醫(yī)院)血液科住院的急性白血病(Acute leukemia,AL)病人共146人,其中急性淋巴細胞白血病49人,急性非淋巴細胞白血病(急性髓系白血病)97人;對49例成年人急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)完全緩解(CR)患者(男性30例,女性19例)和97例成年人急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)完全緩解患者(男性53例,女性44例),采用多參數(shù)流式細胞術(flow cytometery,FCM)檢測骨髓中微小殘留病,同時檢測骨髓細胞形態(tài)學、遺傳學的變化。平均跟蹤隨訪22個月(3個月-42個月),得出完全緩解病人微小殘留病的平均值,觀察不同患者不同節(jié)點的MRD值與患者預后之間的關系,探討MRD在臨床治療中的價值和指導作用。研究結果:在所統(tǒng)計的49例ALL患者中,測得的完全緩解時B-ALL MRD平均數(shù)為0.202%,最大檢測值為7.79%,均數(shù)0.616%,T-ALL最大值1.81%,。所統(tǒng)計97例AML患者,MRD平均數(shù)0.997%,最大值11.65%,最小值0.006%。ALL患者復發(fā)26例,AML患者復發(fā)29例,均可見當MRD≥0.1%時復發(fā)率明顯升高。結論:用流式細胞術的方法檢測急性白血病微小殘留病值可以作為評價預后的敏感性指標用于指導臨床合理的個體化的治療;10-4是MRD檢測值的一個明顯的分水嶺,MRD值10-4時,骨髓是緩解的,10-4時需密切注意未緩解或復發(fā)的風險加大。當MRD檢測值≥0.1%時白血病復發(fā)可能性大。6個月內(nèi)復發(fā)的情況多發(fā)生在MRD檢測值≥1%;流式細胞術的方法檢測急性白血病MRD值波動范圍較大,在10-5—10-2之間,將MRD作為白血病完全緩解的單一指標不夠充分,需要臨床醫(yī)師根據(jù)緩解指標綜合判斷是否完全緩解。
[Abstract]:Background: leukemia (Leukemia) is a malignant disease of the blood system. Leukemia is divided into two major categories: acute and chronic. The bone marrow of Acute Leukemia (AL) is mainly composed of primitive cells and early immature cells. In the short term, the cell differentiation is fast and the disease is dangerous and rapid. The natural course can be several days to several days. For a month or so, the cells of Chronic Leukemia (CL) are more mature and immature cells, and the development of the disease is relatively slow and some natural course can reach several years. Methods to guide clinical rational treatment is very important. At present, the following indicators are used to determine whether leukaemia has reached an ideal therapeutic effect: complete remission (complete remission, CR): patients without fever, fatigue and other clinical discomfort; blood routine is basically normal, leukocyte classification of leukaemia cells; immature cells in bone marrow is less than 5%, there is no Auer corpuscle, the residual red system and megakaryocyte are normal. No malignant cells are found outside the medulla. After the induction of remission treatment, a small number of malignant cells still remain in the patient's body after CR. These malignant cells are not detected by the conventional microscope. We call this part of the treatment that the malignant cells still exist in the patient's body after the treatment. (minimal residul disease, MRD). Minimal residual disease is the root cause of relapse and refractory in acute leukemia. Reducing the minimal residual disease in the patient is also a difficult problem that many scholars have studied and craving for a long time. In the next few years, more than ten years and decades, the curative effect of leukemia is raised. High may be mainly dependent on two aspects of progress, one is the clinical application of targeted drugs, and the other is to dynamically evaluate the patient's prognosis according to the trace residual disease. The monitoring of MRD has become part of the APL and CML treatments. A large series of multicenter clinical trials have studied the application of minimal residual disease monitoring to further improve the efficacy. Perhaps 35 years later, minimal residual disease monitoring will also be part of the treatment scheme for acute lymphoblastic leukemia. For other diseases such as acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia and non Hodge's gold's lymphoma, micro The role and significance of small residual disease monitoring in the treatment are also in the study. In recent years, leukemic stem cells have become a hot spot in the field of leukemia research. At present, the concept and method of MRD monitoring with leukemia stem cells can be combined to achieve more accurate results. At present, the complete remission rate of combined chemotherapy in acute leukemia has reached a complete rate. To 60%-70%, the survival rate of the disease has reached 25%-40%. after treatment, but the recurrence of leukemia is still the main obstacle to the treatment of leukaemia. Nowadays, the research on the detection and treatment of acute leukemia has become a hot spot at home and abroad. The research and research of this subject indicate that the study of leukemia has entered a new stage. The treatment of leukaemia is not only how to improve the complete remission rate and prolong the survival time of the patients, but also how to control the trace residual leukemia and ultimately cure the leukemia. We consider MRD as an independent prognostic factor to evaluate the remission of leukemia at the molecular level, and believe that it will provide deeper clinical treatment for leukemia. Level guidance. The Tianjin hematology Institute of the Chinese Academy of Medical Sciences, the leukemia therapy team, centered on Wang Jianxiang's director, suggests that more and more scholars have completed the induction therapy of leukemia, early intensification, late consolidation, and maintenance of the treatment stage for MRD monitoring every 3 months, and more detailed detection of MRD Early detection of leukemia relapse and monitoring of the depth of leukemia remission. Objective: to classify and summarize different leukemia, and to further explore and study the changes of minimal residual disease in patients with acute leukemia after complete remission in different types and different types of leukemia, combined with the treatment and prognosis of patients. The use and guidance value of minimal residual disease of leukemia in clinical treatment. Research methods: 146 patients with acute leukemia (Acute leukemia, AL) hospitalized in the Department of Hematology of Qingda medical group (Qingdao commercial hospital) Department of Hematology, among them, acute lymphoblastic leukemia (acute lymphoblastic leukemia), acute non lymphocytic leukemia (acute lymphoblastic leukemia) Sexual myeloid leukemia) 97 people; 49 adult acute lymphoblastic leukemia (Acute lymphoblastic leukemia, ALL) complete remission (30 men, 19 women) and 97 adult acute myeloid leukemia (Acute myeloid leukemia, AML) completely remission patients (53 men, 44 women), multiparameter flow cytometry (flow CYT) Ometery, FCM) detection of small residual disease in bone marrow, and detection of bone marrow cell morphology and genetic changes. Follow up the average follow-up of 22 months (3 months -42 months), to obtain the mean value of minimal residual disease in the patients, observe the relationship between the MRD value of different nodes and the prognosis of the patients, and explore the value of MRD in the clinical treatment. Results: in the 49 patients with ALL, the average number of B-ALL MRD was 0.202%, the maximum detection value was 7.79%, the average number was 0.616%, and the maximum of T-ALL was 1.81%. The statistics of 97 AML patients, the average MRD number 0.997%, the maximum value 11.65%, the minimum value of 0.006%.ALL patients had 26 cases, and 29 cases of AML patients, all were seen, all were visible, all visible, all visible, all visible AML patients, all visible, can be seen, all can be seen, all visible, all visible, all can be seen, all visible, all visible AML patients can be seen, all can be visible, all visible, all visible, AML patients can be visible, can be seen in 29 cases, all visible, can be visible, all can be seen, all can be seen The recurrence rate was significantly higher when MRD was more than 0.1%. Conclusion: the detection of minimal residual disease in acute leukemia by flow cytometry can be used as a sensitive index for evaluating the prognosis to guide clinical and individualized treatment. 10-4 is a distinct watershed of the value of MRD, and the bone marrow is relieved when the value of MRD is 10-4, and it needs to be closely injected at 10-4. The risk of unremission or recurrence was increased. When the MRD detection value was more than 0.1%, the recurrence of the leukemia relapse was more than 1% in the possibility of recurrence within.6 months. The flow cytometry was used to detect the range of MRD in acute leukemia, between 10-5 and 10-2, and the single indicator of MRD as a complete remission of leukemia was not sufficient. Clinicians are required to determine whether complete remission is based on remission indicators.

【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R733.71

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本文編號：1872140