發(fā)布時(shí)間：2018-05-03 23:27

  本文選題：二代測(cè)序數(shù)據(jù) + 核小體定位　； 參考：《中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：隨著二代測(cè)序技術(shù)的普及與發(fā)展,與其相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)。近年來,對(duì)這些組學(xué)數(shù)據(jù)的整合利用逐漸成為生物學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。因?yàn)?越是復(fù)雜的生物學(xué)問題,越需要對(duì)不同水平的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。本論文的緒論部分綜述了測(cè)序技術(shù)的原理和發(fā)展過程,給出了二代測(cè)序數(shù)據(jù)的處理流程與常用實(shí)用軟件,闡述了二代測(cè)序數(shù)據(jù)在組學(xué)研究中的重要地位。我的研究圍繞對(duì)二代測(cè)序數(shù)據(jù)與不同水平的組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合處理與運(yùn)用,進(jìn)行了以下2個(gè)相對(duì)獨(dú)立的研究：1.核小體定位的微進(jìn)化與表達(dá)噪音的關(guān)聯(lián)研究基因表達(dá)變異為生物的適應(yīng)性進(jìn)化提供了大量且豐富的遺傳資源。目前,許多個(gè)體之間的基因表達(dá)變異無法通過基因組序列突變來解釋,因此表觀遺傳學(xué)被認(rèn)為與這種微尺度的基因表達(dá)變異密切相關(guān)。核小體作為染色質(zhì)的基本單元,對(duì)核小體的研究也是近年來表觀遺傳學(xué)非常熱門的領(lǐng)域之一。核小體在基因組上處于動(dòng)態(tài)變化之中,特別是在基因的啟動(dòng)子區(qū)域,大量的研究表明核小體對(duì)基因表達(dá)起著至關(guān)重要的作用。核小體的這種動(dòng)態(tài)變化也稱之為核小體定位的微進(jìn)化,其與基因表達(dá)變異如何關(guān)聯(lián)的機(jī)制還不清楚。本研究旨在探討核小體定位的微進(jìn)化與基因表達(dá)噪音的聯(lián)系,整合分析利用二代測(cè)序技術(shù)獲得的全基因組核小體組測(cè)序數(shù)據(jù)與基因表達(dá)數(shù)據(jù),深入的研究了面包酵母核小體定位的微進(jìn)化機(jī)制。通過比較一株酵母親本及其1740代的五個(gè)樣本的核小體定位信息和基因表達(dá)及其噪音,發(fā)現(xiàn)子代和親本之間的核小體定位有明顯的位移,而且主要影響低表達(dá)基因的表達(dá)噪音,從而降低整個(gè)基因組的表達(dá)噪音,為復(fù)雜性狀的進(jìn)化機(jī)制提供了全新的解釋。2.基于轉(zhuǎn)錄組與蛋白組數(shù)據(jù)的肝癌個(gè)性化定量代謝網(wǎng)絡(luò)分析肝臟是人體中最大的代謝器官,負(fù)責(zé)人體內(nèi)多種代謝物的合成與分解。肝癌指的是肝臟組織細(xì)胞惡性增殖,是世界上死亡率最高的癌癥之一。中國(guó)肝癌的發(fā)病率和死亡率均遠(yuǎn)超世界平均水平。因此,肝癌有著中國(guó)特色腫瘤之稱。近年來,全基因組水平上代謝網(wǎng)絡(luò)模擬技術(shù)不斷發(fā)展,構(gòu)建的代謝網(wǎng)絡(luò)數(shù)量也逐漸增加。本實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一套個(gè)性化定量模擬代謝網(wǎng)絡(luò)的個(gè)性化定量代謝網(wǎng)絡(luò)模擬CPQMM)方法。PQMM法能很好的用于各種組織的特異性代謝網(wǎng)絡(luò)模擬,并突破了之前構(gòu)建代謝網(wǎng)絡(luò)不能定量模擬的瓶頸�；赑QMM,我們整合利用TCGA的二代測(cè)序數(shù)據(jù)以及HPA的蛋白組數(shù)據(jù),對(duì)肝癌組織的代謝進(jìn)行全基因組水平的個(gè)性化定量模擬,結(jié)果揭示肝癌組織快速生長(zhǎng)是因?yàn)槠浼?xì)胞代謝發(fā)生了巨大的變化,正常肝臟所進(jìn)行的代謝顯著降低,而與生長(zhǎng)相關(guān)的代謝途徑,如磷酸戊糖途徑、氨基酸合成等顯著提高,同時(shí)肝癌組織的ATP合成速率顯著上升,這與其谷氨酸分解代謝速率提高相關(guān)。不僅如此,我們基于肝癌組織的代謝速率,將肝癌分為明顯的兩類。這兩類肝癌的生存曲線具有顯著差異,顯示存活期較短的肝癌樣本具有更高的ATP合成速率,存活期較長(zhǎng)的樣本可能與其保留了部分正常肝臟代謝功能,如膽固醇代謝、脂肪酸氧化、線粒體功能等有關(guān)。我們的研究是首次對(duì)肝癌與正常肝臟進(jìn)行定量的個(gè)性化代謝模擬,模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)高度吻合,這對(duì)肝癌的預(yù)防以及靶向治療具有重要的理論指導(dǎo)意義。
[Abstract]:With the popularity and development of the two generation sequencing technology, the related data are constantly emerging. In recent years, the integration and utilization of these data has gradually become a hot and difficult problem in biological research. The more complex biological problems, the more need to integrate and analyze different levels of data. The introduction part of this paper is a summary of this paper. The principle and development process of sequencing technology, the processing flow and common practical software of the two generation sequencing data are given, and the important status of the two generation sequencing data in the study of the omics is expounded. My research focuses on the integration and application of the two generation sequencing data and the different level of the group data. The following 2 relative independent studies have been carried out. 1. the correlation between microevolution and expression noise of nucleosome localization research gene expression variation provides abundant and abundant genetic resources for adaptive evolution of organisms. At present, the gene expression variation among many individuals can not be explained by the mutation of the genome sequence, so the epigenetic inheritance is considered to be expressed with this microscale gene expression. The nucleosome is the basic unit of chromatin and the study of nucleosome is also one of the most popular fields in epigenetics in recent years. The nucleosome is in the dynamic change in the genome, especially in the promoter region of the gene, and a large number of studies have shown that the nucleosomes play a vital role in gene expression. This dynamic change of nucleosome, also known as the micro evolution of nucleosome localization, is not clear about the mechanism associated with gene expression variation. This study aims to explore the relationship between the micro evolution of nucleosome localization and the noise of gene expression, and to integrate the analysis of the sequencing data and genes of the whole genome nucleosome group obtained by the two generation sequencing technology. By comparing the nucleosome location information and gene expression and noise of five samples of a yeast parent and its 1740 generation, it is found that the nucleosome localization between the progeny and the parent has obvious displacement, and mainly affects the expression noise of the low expression gene. It reduces the expression noise of the whole genome and provides a new explanation for the evolutionary mechanism of complex traits..2. based on the data of the transcriptional and protein groups, the individual quantitative metabolic network of liver cancer is the largest metabolic organ in the human body, responsible for the synthesis and decomposition of a variety of metabolites in the human body. Liver cancer refers to the liver tissue cells. Malignant proliferation is one of the most fatal cancers in the world. The incidence and mortality of liver cancer in China are far beyond the world average. Therefore, liver cancer is known as a Chinese characteristic tumor. In recent years, the metabolic network simulation technology has been developed at the whole genome level and the number of metabolic networks is gradually increasing. The individualized quantitative metabolic network simulation of the personalized quantitative metabolic network (CPQMM) method.PQMM method can be used to simulate the specific metabolic network of various organizations, and break through the bottleneck of building the metabolic network that can not be quantified before. Based on PQMM, we integrate the two generation of TCGA sequencing data and the protein group data of HPA, The metabolism of liver cancer tissue was simulated by the whole genome level. The results revealed that the rapid growth of liver cancer tissue was caused by great changes in the metabolism of the cells. The metabolism of normal liver was significantly reduced, and the metabolic pathways related to growth, such as the amino acid phosphate pathway and the synthesis of amino acids, were significantly improved. The ATP synthesis rate of cancer tissue is significantly increased, which is related to the increase of the rate of glutamic acid catabolism. Not only so, we divide the liver cancer into two distinct groups based on the metabolic rate of the liver cancer tissue. The survival curves of the two types of hepatoma have significant differences, indicating that the shorter survival time of the liver cancer samples have higher ATP synthesis rate and survival time. The longer samples may be related to the retention of some normal liver metabolic functions, such as cholesterol metabolism, fatty acid oxidation, and mitochondrial function. Our study is the first quantitative individualized metabolic simulation of liver cancer and normal liver. The simulation results are highly consistent with the experimental data, which is a preventive and targeted therapy for liver cancer. Important theoretical guiding significance.

【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R730.2

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本文編號(hào)：1840577