本文選題：RecQL4高表達(dá) + YB1�。� 參考：《中國科學(xué)院北京基因組研究所》2016年博士論文

【摘要】：RecQL4是人類RecQ解旋酶家族中的一員,具有打開DNA雙鏈的功能,能夠參與DNA復(fù)制,轉(zhuǎn)錄及DNA損傷修復(fù)途徑。已有研究報(bào)道RecQL4在多種腫瘤中都異常高表達(dá),揭示其可能與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。本研究中,我們證明了RecQL4在調(diào)控胃癌對(duì)順鉑的耐藥性中發(fā)揮重要作用。我們檢測(cè)了20例人類胃癌臨床樣本中RecQL4的mRNA水平,發(fā)現(xiàn)其中15例(75%)mRNA的水平比對(duì)照組升高2.5倍以上,與此一致的是,在所檢測(cè)的11例人類胃癌臨床樣本中,有8例(72.2%)RecQL4的蛋白水平比對(duì)照組異常升高。而且在對(duì)92例人類胃癌樣本免疫組化分析發(fā)現(xiàn),有74例(80.4%)都呈現(xiàn)出了異常高的RecQL4蛋白水平。引人注目的是,RecQL4表達(dá)相對(duì)較高的胃癌病人生存和預(yù)后較差,同時(shí)RecQL4表達(dá)相對(duì)較高的胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑有較高的耐藥性。隨后通過一系列生化實(shí)驗(yàn)我們揭示了RecQL4在調(diào)控耐藥性方面的新功能,即RecQL4可通過AKT介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子YB1的磷酸化而使其活化,活化的p-YB1在細(xì)胞核中積累并結(jié)合到多藥耐藥基因MDR1的啟動(dòng)子區(qū)調(diào)控該基因的表達(dá)。在內(nèi)源RecQL4表達(dá)相對(duì)較低的順鉑敏感型胃癌細(xì)胞中過表達(dá)RecQL4,可以提升這些細(xì)胞中p-YB1和MDR1的水平,進(jìn)而增強(qiáng)這些細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性；反之在內(nèi)源RecQL4表達(dá)相對(duì)較高的順鉑耐受型胃癌細(xì)胞中抑制RecQL4的表達(dá),不僅能夠降低這些細(xì)胞中p-YB1和MDRl的水平,而且能夠增強(qiáng)其對(duì)順鉑的敏感性。因此,我們的結(jié)果充分說明了RecQL4可做為癌癥化療中一個(gè)潛在的應(yīng)用靶點(diǎn),同時(shí)揭示了RecQL4-AKT-YB1-MDR1這一調(diào)節(jié)軸心在胃癌對(duì)順鉑耐藥性機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。
[Abstract]:RecQL4 is a member of human RecQ helicase family, which can open the double strand of DNA and participate in DNA replication, transcription and DNA damage repair pathway. It has been reported that RecQL4 is highly expressed in many kinds of tumors, which may be closely related to the occurrence and development of tumor. In this study, we demonstrated that RecQL4 plays an important role in regulating cisplatin resistance in gastric cancer. We measured the mRNA level of RecQL4 in 20 clinical samples of human gastric cancer, and found that the level of RecQL4 in 15 of them was more than 2.5 times higher than that in the control group, which was consistent with that in 11 clinical samples of human gastric cancer. The protein level of RecQL 4 in 8 cases was abnormally higher than that in the control group. The immunohistochemical analysis of 92 cases of human gastric cancer showed that 74 cases showed abnormal high level of RecQL4 protein. The survival and prognosis of gastric cancer patients with relatively high expression of RecQL4 are poor, while gastric cancer cells with relatively high RecQL4 expression have higher resistance to cisplatin. Then we revealed the new function of RecQL4 in the regulation of drug resistance through a series of biochemical experiments, that is, RecQL4 can activate the transcription factor YB1 through the phosphorylation of the transcription factor YB1 mediated by AKT. Activated p-YB1 accumulates in the nucleus and binds to the promoter region of the multidrug resistance gene MDR1 to regulate the expression of the gene. Overexpression of RecQL4 in Cisplatin-sensitive gastric cancer cells with relatively low expression of endogenous RecQL4 could increase the levels of p-YB1 and MDR1 in these cells and then enhance the resistance of these cells to cisplatin. On the contrary, inhibition of RecQL4 expression in Cisplatin-resistant gastric cancer cells with relatively high endogenous RecQL4 expression not only decreased the levels of p-YB1 and MDRl in these cells, but also enhanced their sensitivity to cisplatin. Therefore, our results fully demonstrate that RecQL4 can be a potential target for cancer chemotherapy, and that the regulatory axis of RecQL4-AKT-YB1-MDR1 plays an important role in the mechanism of cisplatin resistance in gastric cancer.
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院北京基因組研究所
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.2

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本文編號(hào)：1829479