發(fā)布時間：2018-04-28 19:25

  本文選題：pNO期 + 食管鱗癌�。� 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景食管癌是目前世界范圍內(nèi)常見的上消化道惡性腫瘤,其分布隨著地域、種族不同而差異很大。食管鱗狀細胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)是食管癌的主要病理類型之一,也是我國食管癌的主要病理類型,食管腺癌(Esophageal Adenocarcinoma, EAC)則在歐美國家更常見。目前,局限性食管鱗狀細胞癌的治療首選手術(shù)根治性切除,這一觀點已達成共識。眾所周知,食管癌的預(yù)后與腫瘤的TNM分期(Tumor-node-metastasis staging)相關(guān)。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)最新的食管癌治療指南,對于接受根治性食管癌切除術(shù),且術(shù)后病理重新分期確定為pTl-2NOM0的食管鱗癌患者,給予任何的術(shù)后輔助治療都是不恰當?shù)?定期隨訪即可；而pT3-4aNOM0的食管鱗癌患者,行根治性手術(shù)后是否還需進一步接受輔助治療尚有爭議。臨床工作中,我們發(fā)現(xiàn)很大一部分分期為pN0期的食管鱗癌患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā),主要的復(fù)發(fā)模式是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。同是pN0期的食管鱗癌患者預(yù)后差別很大。因此,單純根據(jù)食管鱗癌的TNM分期來判斷患者的預(yù)后并不十分準確可靠。對術(shù)后病理證實為pN0期的食管鱗癌患者,個體化治療很重要。對于復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者,術(shù)后適當?shù)妮o助治療對于減少復(fù)發(fā)風(fēng)險,改善患者預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。因此,如何篩選出有術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者人群是我們目前面臨的主要問題。有報道某些分子指標可用于預(yù)測pN0期食管鱗狀細胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā),但目前并沒有公認的和能夠在臨床上廣泛應(yīng)用的指標。CEP55 (Centrosomal protein 55)是近來發(fā)現(xiàn)的細胞周期調(diào)節(jié)蛋白。細胞進行有絲分裂時,CEP55的正常調(diào)節(jié)作用是中心體復(fù)制、胞質(zhì)分裂及最終胞膜分離等細胞功能得以順利完成的關(guān)鍵。胞質(zhì)分裂異�？赡軐�(dǎo)致更多的染色體不穩(wěn)定的多核細胞的出現(xiàn),從而更容易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,而這些可能與CEP55過表達有關(guān)。有報道稱CEP55在某些人類腫瘤中存在高表達。研究顯示哺乳動物細胞中CEP55高表達可以增加細胞的遷徙及侵襲性,而抑制CEP55的表達可以阻礙癌細胞的生長,增加其凋亡。而在人體正常組織中除了睪丸和胸腺,很少能夠檢測到CEP55的表達。這些表明CEP55的異常表達可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生且與腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。CEP55在食管鱗癌中的表達及其意義,食管鱗癌細胞系中是否存在CEP55高表達,抑制CEP55的表達后食管鱗癌細胞生物學(xué)行為較前有無改變等目前尚無報道。本試驗中,我們通過免疫組織化學(xué)及Western免疫印跡等技術(shù)檢測pN0期食管鱗癌組織中CEP55的表達情況,同時回顧患者的臨床資料,探討了CEP55與pN0期食管鱗癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系；并結(jié)合食管鱗癌患者的隨訪資料,探討了CEP55與pN0期食管鱗癌預(yù)后的關(guān)系,以求明確CEP55能否作為pN0期食管鱗癌患者預(yù)后的判斷指標。同時,通過攜帶CEP55 siRNA的慢病毒轉(zhuǎn)染食管鱗癌Eca109細胞系,阻斷CEP55的表達,構(gòu)建穩(wěn)定的經(jīng)RT-PCR和Western Blot檢驗抑制CEP55表達的Eca109細胞系,檢測CEP55表達被抑制前后食管鱗癌細胞的增殖及侵襲能力的變化,從而明確CEP55對食管鱗癌細胞生物學(xué)行為的影響,旨在為食管鱗癌的基因治療靶點的篩選提供理論基礎(chǔ)。第一部分CEP55在pN0期食管鱗癌組織中的表達及CEP55表達與食管鱗癌患者臨床病理特征之間的相關(guān)性研究目的：探討pN0期食管鱗狀細胞癌組織中CEP55的表達情況及CEP55表達與食管鱗癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系方法：本實驗中我們選取了2007年1月至2009年12月間在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院接受手術(shù)治療的196例胸中段食管鱗癌患者作為研究對象,并收集上述患者的病理標本。標本成對留取,包括典型食管鱗癌組織和癌旁正常食管粘膜。納入本實驗的患者均接受了Ivor-Lewis食管癌根治手術(shù),術(shù)后病理證實均為pN0期食管鱗癌。每份標本中CEP55的表達情況通過免疫組化方法及Western免疫印跡法進行檢測、驗證。同時回顧性分析所有入組患者的臨床病理資料。應(yīng)用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)分析。其中,計量資料應(yīng)用均數(shù)±標準差(x±s)來表示,采用獨立樣本t檢驗(方差齊時)或t’檢驗(方差不齊時)進行兩組均數(shù)的比較。CEP55表達與患者臨床病理特征間的關(guān)系應(yīng)用卡方檢驗進行分析。P0.05認為具有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果：CEP55的陽性表達在免疫組化法中表現(xiàn)為細胞漿內(nèi)出現(xiàn)棕色或黃色顆粒。CEP55在124例(63.3%)入組患者的食管鱗癌標本中表現(xiàn)為陽性表達。癌組織中CEP55的表達水平顯著高于癌旁正常的食管粘膜(P0.001)。Western blot結(jié)果顯示CEP55表達水平與T分期相關(guān)(P0.05)。通過卡方檢驗可以看出,CEP55表達與病變長度(P=0.012)、病變浸潤深度(P=0.021)及pTNM分期(P=0.010)顯著相關(guān),而與其他臨床特點無明顯相關(guān)性。隨著腫瘤的增大、腫瘤浸潤深度的增加及pTNM分期的進展CEP55陽性表達率顯著增高。pT3期食管鱗癌患者中72例(72.7%)患者食管鱗癌標本中檢測到CEP55陽性表達。67例(72.8%)病變長度≥3cm的患者食管鱗癌標本中有CEP55陽性表達。術(shù)后病理分期為IIB期的患者中,71例(74.0%)患者的食管鱗癌標本中檢測到CEP55陽性表達。結(jié)論：CEP55在pN0期食管鱗癌中高表達。CEP55高表達與食管鱗癌病變長度、病變浸潤深度及其pTNM分期顯著相關(guān)。CEP55可能與食管鱗癌的發(fā)生及侵襲相關(guān)。第二部分CEP55與pN0期食管鱗癌患者預(yù)后的相關(guān)性分析目的：探討CEP55表達與完整切除術(shù)后pN0期食管鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系。方法：本實驗中,我們選取了自2007年1月至2009年12月在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院胸外科接受手術(shù)治療的196例pN0期食管鱗癌患者為研究對象。通過免疫組化技術(shù)檢測上述患者癌組織中CEP55的表達情況,并對患者進行隨訪。相關(guān)資料建立數(shù)據(jù)庫通過SPSS 17.0軟件進行分析,應(yīng)用Kaplan-Meier法計算患者生存率,患者間生存率差異用Log-rank檢驗加以比較,分析生存率的預(yù)后因素應(yīng)用Cox多因素回歸加以判斷。當P值0.05時,認為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果：通過Kaplan-Meier生存曲線可以看出,本實驗中ESCC患者總體的1年、3年、5年生存率分別是96.4%,62.8%和35.2%。中位生存時間是48.0個月(95%可信區(qū)間：38.6-57.4個月)。ESCC組織中未查到CEP55高表達的患者,其1年、3年、5年生存率分別是97.2%,81.9%和47.2%；而ESCC組織中有CEP55表達的患者,其1年、3年、5年生存率分別是96.0%,51.6%和27.4%,中位生存時間為37.0個月(95%可信區(qū)間：31.9-42.1個月)。單因素分析表明CEP55表達水平是ESCC患者重要的預(yù)后因素(P=0.001)。ESCC組織中無CEP55高表達的患者5年生存率顯著高于ESCC組織中有CEP55高表達的患者。同時單因素分析顯示腫瘤大小,T分期,分化程度及TNM分期等也是重要的預(yù)后因素。T分期不同,患者5年生存率顯著不同：pTl組92.3%、pT2組64.3%、pT3組3%(P0.01)。分化類型為高、中分化ESCC患者5年生存率為53.5%,而低分化的ESCC患者5年生存率為10.4%,Log-Rank檢驗顯示總體間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。pTNM分期不同組別間5年生存率差別有統(tǒng)計學(xué)意義,分別為：pⅠ組92.3%,pⅡA組65.5%,pⅡB組0%(P0.01)。此外,分析結(jié)果顯示,pN0期ESCC患者的5年生存率與患者性別(Gender)、年齡大小(Age)等無顯著相關(guān)性。多因素回歸分析顯示,T分期(P=0.001),TNM分期(P=0.000),腫瘤分化程度(P=0.031)和CEP55表達水平(P=0.008)均是pN0期ESCC患者預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)論：與pN0期ESCC患者術(shù)后5年生存率顯著相關(guān)的因素有腫瘤大小,T分期,腫瘤分化程度,TNM分期及CEP55表達水平。CEP55表達水平是pN0期ESCC患者術(shù)后5年生存率的獨立危險因素。第三部分CEP55 siRNA體外阻斷CEP55表達對食管鱗癌Eca109細胞生物學(xué)行為影響的研究目的：探討CEP55 siRNA體外阻斷CEP55表達前后食管鱗癌Eca109細胞的生物學(xué)行為的差異。方法：應(yīng)用RT-PCR和Western blot分別從mRNA和蛋白水平檢測食管鱗癌細胞系中CEP55的表達情況。通過慢病毒攜帶CEP55 siRNA轉(zhuǎn)染CEP55表達水平最高的食管鱗癌Eca109細胞系,抑制CEP55的表達,構(gòu)建穩(wěn)定的經(jīng)RT-PCR和Western blot檢驗抑制CEP55表達的Eca109細胞系。應(yīng)用MTT法比較抑制CEP55表達前后Eca109細胞的增殖情況。通過Transwell侵襲實驗比較抑制CEP55表達前后Eca109細胞的侵襲能力。結(jié)果：食管鱗癌細胞系中存在CEP55高表達。本實驗中我們應(yīng)用慢病毒攜帶CEP55 siRNA轉(zhuǎn)染食管鱗癌細胞系,成功構(gòu)建了經(jīng)RT-PCR和Western blot檢測CEP55穩(wěn)定低表達的Eca109細胞系。實驗結(jié)果顯示抑制CEP55的表達能夠體外抑制食管鱗癌細胞的增殖和侵襲能力。結(jié)論：CEP55與食管鱗癌細胞的增殖及侵襲能力相關(guān)。
[Abstract]:Esophageal squamous cell carcinoma ( ESCC ) is one of the main pathological types of esophageal cancer .
The expression of CEP55 ( CEP55 ) in esophageal squamous cell carcinoma ( SCC ) and the expression of CEP55 ( CEP55 ) in esophageal squamous cell carcinoma ( SCC ) have been reported .
The expression of CEP55 and the expression of CEP55 in esophageal squamous cell carcinoma were analyzed by immunohistochemistry and Western Blot . In ESCC , CEP55 expression was not detected in patients with high expression , 1 - year , 3 - year and 5 - year survival rates were 97.2 % , 81.9 % and 47.2 % , respectively .
The survival time of patients with CEP55 expression in ESCC group was 96.0 % , 51.6 % and 27.5 % , respectively . Median survival time was 37.0 months ( 95 % confidence interval : 31.9 - 42.1 months ) . The expression level of CEP55 siRNA in ESCC patients was significantly higher than that in ESCC group ( P = 0 . 001 ) .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.1

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本文編號：1816556