本文選題：上皮性卵巢癌 + p-AKT��； 參考：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)中常見的三大惡性腫瘤,雖然卵巢癌的發(fā)病率是最低的,50歲以上女性卵巢癌的患病率為1/2500,但其惡性程度及致死率卻是最高的[1],同時(shí)卵巢癌也是最具侵襲性的惡性腫瘤之一。全球每年新診斷卵巢癌患者約24萬例,死亡15萬例,中國大陸2015年新診斷卵巢癌患者5.2萬例,死亡2.3萬例。卵巢癌致死率高的原因之一是缺乏有效的早期診斷指標(biāo),疾病發(fā)現(xiàn)時(shí)多已為中晚期,70%-75%的患者被確診時(shí)已屬于Ⅲ期或Ⅳ期[2],出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀,如腹水、惡病質(zhì)、腸梗阻等。目前治療卵巢癌患者的方法是在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后聯(lián)合多療程的化療,雖然通過這種聯(lián)合治療能夠提高晚期卵巢癌患者尤其是年輕患者的生活質(zhì)量,但結(jié)局依舊不容樂觀,5年生存率仍徘徊在30%左右[3]。卵巢惡性腫瘤分為上皮性腫瘤、性索-間質(zhì)腫瘤及生殖細(xì)胞腫瘤三大類,其中上皮性卵巢癌患者占卵巢惡性腫瘤總數(shù)的75%-90%[4]。目前國內(nèi)外有關(guān)卵巢癌的研究眾多,然而其發(fā)病機(jī)制尚未清楚。所以,探索上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,研究特異敏感的血清或其它組織標(biāo)志物及有效的治療靶點(diǎn),仍然是目前國內(nèi)外卵巢癌研究領(lǐng)域最重要的目標(biāo)。尋找新的生物標(biāo)志物以提高早期卵巢癌診斷及預(yù)后的特異性及敏感性已刻不容緩。研究相關(guān)腫瘤標(biāo)志物,不僅可為卵巢癌的預(yù)防提供一定的指導(dǎo),也可為疾病發(fā)生后的靶向治療提供一定的方向。FOXO3a是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,且被確定是重要的抑癌基因,廣泛存在于人體組織中并發(fā)揮著眾多重要的生理功能。國內(nèi)外最新研究發(fā)現(xiàn)[5-7],FOXO3a在胃癌、肝癌、口腔鱗癌、乳腺癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)下降,且其表達(dá)水平只與腫瘤的組織學(xué)分級(jí)相關(guān)。此外,FOXO3a存在于PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中,此通路與腫瘤細(xì)胞的增殖分化及凋亡有關(guān),是迄今公認(rèn)的最重要的通路之一[8]。其中,信號(hào)通路中的AKT是第一個(gè)被證實(shí)對(duì)FOXO3a具有磷酸化作用的癌激酶[9]。當(dāng)細(xì)胞受到外界過量營養(yǎng)因子等作用時(shí),AKT磷酸化為p-AKT,從胞質(zhì)進(jìn)入胞核,與FOXO3a轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,FOXO3a轉(zhuǎn)錄因子被磷酸化后減弱了與DNA的結(jié)合作用,而與14-3-3蛋白的結(jié)合增強(qiáng),從胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì),被蛋白酶水解,從而失去活性[10]。FOXO3a的下游靶基因眾多[11-15],Bim是其中之一,屬于Bcl-2家族成員,有促使細(xì)胞凋亡的作用。有研究發(fā)現(xiàn),FOXO3a的功能失活發(fā)生在翻譯后蛋白修飾水平,但在卵巢癌中的研究甚少。因此,作者對(duì)p-AKT、FOXO3a、Bim在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)水平及三者的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究,望能為上皮性卵巢癌患者的靶向治療和評(píng)估預(yù)后提供新的思路方向和理論支持。目的檢測正常、良性、惡性卵巢上皮組織中p-AKT、FOXO3a和Bim在mRNA和蛋白水平的表達(dá)情況,分析三者在蛋白表達(dá)水平的相關(guān)性,并重點(diǎn)探討FOXO3a作為抑癌基因?qū)β殉舶┑闹委熂邦A(yù)后所具有的重要價(jià)值。研究對(duì)象和實(shí)驗(yàn)方法1.研究對(duì)象:收集正常卵巢上皮組織25例,來源于因良性宮體疾病行卵巢切除患者;良性卵巢上皮組織21例,來源于因良性卵巢腫瘤行附件切除患者;上皮性卵巢癌組織43例;術(shù)前均未行放化療等輔助治療。所有病例均經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)。經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及受試者同意后進(jìn)行收集。2.研究方法:對(duì)上述89例卵巢上皮組織采用熒光定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)方法檢測FOXO3a、Bim mRNA的表達(dá),采用免疫組織化學(xué)SP法檢測p-AKT、FOXO3a、Bim蛋白的表達(dá)。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布定量資料mRNA相對(duì)表達(dá)量用M(P25~P75)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn);定性資料的比較用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Spearman法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。組間兩兩比較時(shí)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′=α/3=0.0167。結(jié)果1.3種組織中FOXO3a、Bim mRNA的表達(dá)比較FOXO3a mRNA在正常組、良性組、惡性組中的相對(duì)表達(dá)量分別為0.753(0.350,1.500)、0.563(0.450,1.875)、0.883(0.438,1.938),組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。Bim mRNA在正常組、良性組、惡性組中的相對(duì)表達(dá)量分別為1.585(0.625,2.500)、0.285(0.236,2.376)、0.060(0.029,0.413),組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。2.3種組織中p-AKT、FOXO3a和Bim蛋白的表達(dá)比較p-AKT蛋白在正常組中低表達(dá),在惡性組中高表達(dá),組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.0167);FOXO3a、Bim蛋白在正常組中高表達(dá),在惡性組中低表達(dá),組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.0167)。3.上皮性卵巢癌中p-AKT、FOXO3a和Bim蛋白的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系p-AKT、FOXO3a和Bim蛋白的表達(dá)與上皮性卵巢癌的組織學(xué)分級(jí)有關(guān)(P0.05),而與患者年齡、臨床分期、組織類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)(P均0.05)。4.p-AKT、FOXO3a和Bim蛋白在上皮性卵巢癌中表達(dá)的相關(guān)性分析經(jīng)Spearman法檢驗(yàn),在上皮性卵巢癌組織中,FOXO3a與p-AKT在蛋白表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.584,P0.05),FOXO3a與Bim在蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.437,P0.05)。結(jié)論1.FOXO3a可能參與上皮性卵巢癌的發(fā)生及發(fā)展過程,且功能失活可能發(fā)生在翻譯后蛋白修飾水平。Bim可能參與上皮性卵巢癌的發(fā)生及發(fā)展過程,且功能失活可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平。2.p-AKT蛋白的高表達(dá)參與了上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。3.p-AKT蛋白、FOXO3a蛋白及Bim蛋白與上皮性卵巢癌細(xì)胞分化程度有關(guān),也許可作為預(yù)測腫瘤細(xì)胞分化程度的指標(biāo)。4.在上皮性卵巢癌組織中,p-AKT蛋白和FOXO3a蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),FOXO3a蛋白和Bim蛋白的表達(dá)呈正相關(guān),提示這三者可能通過某種機(jī)制共同參與上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過程。
[Abstract]:Ovarian cancer , cervical cancer , and endometrial carcinoma are the most common malignant tumors in female reproductive system . Although the incidence of ovarian cancer is the lowest , the prevalence of ovarian cancer is 1 / 2500 , but the malignant degree and mortality rate are the highest . Ovarian malignant tumor is divided into three major categories : epithelial tumor , sex cord - interstitial tumor and germ cell tumor , among which epithelial ovarian cancer accounts for 75 % -90 % of ovarian cancer . There are numerous researches on ovarian cancer at home and abroad , however , the pathogenesis of ovarian cancer is not clear . Therefore , it is important to explore the mechanism of development of epithelial ovarian cancer , to study the specific sensitive serum or other tissue markers and the effective therapeutic target . It is important to find new biomarkers to improve the diagnosis and prognosis of ovarian cancer . Among them , the expression in the signal path is the first cancer kinase isoform 9 which has been confirmed to have a phosphorylation effect on FoxO3a . When the cells are subjected to the action of external excess nutrition factors , the cells are phosphorylated into p - 3 , from the cytoplasm to the nucleus , combined with the transcription factor of FoxO3a , the transcription factor of FoxO3a is phosphorylated , the binding action with the DNA is weakened , and the binding of the protein with the 14 - 3 - 3 protein is enhanced , the cell nucleus is transported to the cytoplasm , and the protease is hydrolyzed by the protease , thereby losing the active ingredient 10 . In this paper , we studied the relationship between the expression level and the prognosis of ovarian cancer . The results showed that the relative expression of p - type , FoxO3a and Bim in epithelial ovarian carcinoma was significantly higher than that in normal , benign and malignant ovarian tissues .

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.31

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1808855