本文關(guān)鍵詞：莪術(shù)醇肝靶向脂質(zhì)體的制備及其抗腫瘤研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《廣州中醫(yī)藥大學(xué)》 2014年

莪術(shù)醇肝靶向脂質(zhì)體的制備及其抗腫瘤研究

李文杰  

【摘要】：目的： 現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,莪術(shù)醇(Curcumol, Cur)具有抗肝癌、保護(hù)肝臟、抗炎、抗菌等多種藥理作用,與傳統(tǒng)化學(xué)藥物相比具有毒性低的特點(diǎn),近年來其在肝癌治療中的應(yīng)用越來越受重視。本課題合成半乳糖硬脂酸酯,將其作為修飾物,制備半乳糖修飾Cur脂質(zhì)體,賦予Cur肝靶向性,使其在肝臟大量富集,充分發(fā)揮Cur抗肝癌和保肝的作用；同時(shí),考察該脂質(zhì)體的制備方法、處方和工藝,對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行初步穩(wěn)定性和安全性研究,并對(duì)脂質(zhì)體的體外靶向性、體外及體內(nèi)的抗腫瘤活性進(jìn)行探討,為Cur開發(fā)成抗肝癌和保肝制劑提供理論依據(jù)。 方法： 1.半乳糖修飾熒光脂質(zhì)體的制備及其體外靶向研究 以四氫呋喃作為溶媒,經(jīng)Novozym435固定化脂肪酶的催化,在一定溫度下,D-半乳糖與硬脂酸乙烯酯反應(yīng)生成半乳糖硬脂酸酯。利用硅膠柱層析法分離純化合成產(chǎn)物,對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)譜、1H-NMR的檢測(cè),并用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法測(cè)定反應(yīng)液中目標(biāo)產(chǎn)物的含量,以此計(jì)算目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。 利用薄膜分散法,將所制得的半乳糖硬脂酸酯作為半乳糖修飾物,以熒光染料-碘化丙啶(PI)為包合物,制備半乳糖修飾熒光脂質(zhì)體(Gla-PI-L),并使用激光散射法測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑。此外,利用肝癌細(xì)胞HepG2、胃癌細(xì)胞SGC-7901以及肺癌細(xì)胞A549研究該脂質(zhì)體的體外靶向性。將不同半乳糖硬脂酸酯百分含量的Gla-PI-L(0%、5%、10%、15%、20%、25%)及PI水化液分別與以上三種細(xì)胞孵育一定時(shí)間后,使用倒置熒光顯微鏡拍攝熒光圖片作定性分析,使用熒光酶標(biāo)儀檢測(cè)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度作定量分析。 2.半乳糖修飾莪術(shù)醇脂質(zhì)體的制備及其穩(wěn)定性和安全性研究 利用二次乳化法,將所制得的半乳糖硬脂酸酯作為半乳糖修飾物,以莪術(shù)醇(Cur)為包合物,制備半乳糖修飾莪術(shù)醇脂質(zhì)體(Gal-Cur-L),采用香草醛顯色法測(cè)定脂質(zhì)體中Cur的含量,并考察該方法的專屬性、重復(fù)性、穩(wěn)定性以及回收率。此外,本研究還分別考察了石油醚萃取法、葡聚糖凝膠柱層析法以及透析法測(cè)定上述脂質(zhì)體包封率的效果,以藥物和脂質(zhì)體的回收率作為檢測(cè)指標(biāo),選擇最佳測(cè)定包封率的方法。 為更好的制備Gal-Cur-L,本研究考察乙醚注入法、薄膜分散法和二次乳化法三種制備方法,以包封率、粒徑和穩(wěn)定系數(shù)為考察指標(biāo),選擇最佳的制備方法。同時(shí),對(duì)藥脂比、磷脂-膽固醇比、pH值、乙醚用量、三油酸甘油酯用量、吐溫濃度、超聲時(shí)間、超聲功率以及均質(zhì)時(shí)間這9個(gè)因素進(jìn)行單因素考察,以包封率和粒徑作為觀察指標(biāo),選擇對(duì)包封率和粒徑影響較大的因素進(jìn)行正交試驗(yàn)。 本研究分別用光學(xué)顯微鏡和透射電鏡對(duì)脂質(zhì)體的形態(tài)進(jìn)行了考察；同時(shí)利用激光散射法檢測(cè)所制得的脂質(zhì)體的粒徑和Zeta電位,利用香草醛顯色-石油醚萃取法測(cè)定脂質(zhì)體的包封率。 為考察Gal-Cur-L的初步穩(wěn)定性和安全性,我們將Gal-Cur-L置于4℃冰箱內(nèi),定期檢測(cè)滲漏率,觀察脂質(zhì)體的留樣穩(wěn)定性；并將脂質(zhì)體稀釋一系列倍數(shù)后,檢測(cè)滲漏率,觀察脂質(zhì)體的稀釋穩(wěn)定性。此外,本研究還利用家兔紅細(xì)胞混懸液,對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行溶血試驗(yàn)；利用昆明小鼠,探討了其對(duì)本藥物的最大耐受量。 3.半乳糖修飾莪術(shù)醇脂質(zhì)體的體外和體內(nèi)抗腫瘤研究 本研究采用肝癌細(xì)胞HepG2研究Gal-Cur-L的體外抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)分為以下8組：Cur空白注射液組、氟尿嘧啶組(5-Fu,1.7mg.L-1)、半乳糖修飾空白脂質(zhì)體組(Gal-L)、Cur注射液組(27mg-L-1)、莪術(shù)醇脂質(zhì)體組(Cur-L,27mg-L"1)、Gal-Cur-L低劑量組(13.5mg-L-1)、Gal-Cur-L中劑量組(27mg-L"1)以及Gal-Cur-L高劑量組(54mg.L-1)。以上各組藥物與HepG2細(xì)胞于培養(yǎng)箱內(nèi)孵育24h后,分別利用MTT(四甲基偶氮唑鹽)法和乳酸脫氫酶(LDH)釋放法觀察細(xì)胞存活率及細(xì)胞損傷程度。 此外,本研究還通過直接注射法建立Walker-256肝癌大鼠模型,研究半乳糖修飾莪術(shù)醇脂質(zhì)體的體內(nèi)抗腫瘤作用。實(shí)驗(yàn)分為以下8組：正常對(duì)照組、模型組、5-Fu組(52.3mg-kg-1)、Cur注射液組(31.5mg-kg-1)、Cur-L組(31.5mg-kg-1)、Gal-Cur-L低劑量組(15.75mg-kg-1)、Gal-Cur-L中劑量組(31.5mg-kg-1)以及Gal-Cur-L高劑量組(63mg·kg-1),尾靜脈注射法給藥,正常對(duì)照組和模型組給與相應(yīng)體積的生理鹽水,確定造模成功后,給藥治療20天。給藥治療結(jié)束后,眼眶靜脈取血,頸椎脫臼處死大鼠,剝離大鼠肝臟及腫瘤組織。對(duì)肝腫瘤組織進(jìn)行稱重,計(jì)算抑瘤率；利用酶聯(lián)免疫(ELISA)試劑盒分別檢測(cè)大鼠血清中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素(ES)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的含量；同時(shí),制備大鼠肝組織切片,進(jìn)行蘇木精-伊紅(HE)染色,對(duì)各組動(dòng)物肝臟進(jìn)行病理組織學(xué)觀察,進(jìn)而綜合評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)藥物抗肝癌的療效。 結(jié)果： 1.半乳糖修飾熒光脂質(zhì)體的制備及其體外靶向研究 質(zhì)譜分析結(jié)果顯示目標(biāo)產(chǎn)物的相對(duì)分子量為446；1H-NMR分析結(jié)果表明,半乳糖上的6位伯羥基與硬脂酸乙烯酯的酯鍵發(fā)生了酯交換反應(yīng)。根據(jù)高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法測(cè)的結(jié)果計(jì)算得到半乳糖硬脂酸酯的產(chǎn)率為43.3%。 粒徑測(cè)試結(jié)果表明,隨著半乳糖硬脂酸酯加入的百分比的增加,脂質(zhì)體粒徑逐漸增加,所制得的半乳糖修飾碘化丙啶脂質(zhì)體的平均粒徑均小于200nm。此外,定性及定量分析結(jié)果表明：PI水化液組,三種細(xì)胞幾乎不被著色,熒光強(qiáng)度均較弱；對(duì)于含有不同百分比的半乳糖硬脂酸酯的Gla-PI-L組,SGC-7901和A549兩種細(xì)胞的著色均不明顯,而HepG2細(xì)胞的著色強(qiáng)度則隨著半乳糖硬脂酸酯百分比的增加而增強(qiáng),至20%時(shí)HePG2的熒光強(qiáng)度趨于平衡。提示,半乳糖修飾熒光脂質(zhì)體的肝細(xì)胞靶向性良好,半乳糖硬脂酸酯百分比達(dá)20%時(shí),肝細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝取量趨于平衡。因此,在本研究中,在半乳糖硬脂酸酯修飾的脂質(zhì)體的制備中半乳糖硬脂酸酯的百分比均定為20%。 2.半乳糖修飾莪術(shù)醇脂質(zhì)體的制備及其穩(wěn)定性和安全性研究 專屬性考察表明脂質(zhì)體的其他成分對(duì)莪術(shù)醇測(cè)定無干擾；重復(fù)性試驗(yàn)測(cè)得Gal-Cur-L待測(cè)供試品溶液中莪術(shù)醇的平均濃度為6.58mg·L-1(RSD1.73%)；回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,樣品回收率在98%-101%,RSD3%。石油醚萃取法為測(cè)定包封率的最佳方法。 制備方法考察結(jié)果表明,二次乳化法制備的脂質(zhì)體的包封率、粒徑和穩(wěn)定系數(shù)均優(yōu)于乙醚注入法和薄膜分散法。單因素考察結(jié)果表明,PBS的pH值和三油酸甘油酯的用量對(duì)脂質(zhì)體包封率和粒徑的影響較小。從處方研究正交試驗(yàn)結(jié)果得到最佳處方為磷脂-膽固醇比2：1、乙醚用量4mL、吐溫用量1.6g·L-1、藥脂比1：2。從工藝研究正交試驗(yàn)結(jié)果獲得最佳工藝為超聲時(shí)間15min、超聲功率100W、均質(zhì)時(shí)間20min。 利用最佳處方和工藝制備的脂質(zhì)體均為乳白色略帶乳光的均勻乳濁液,Gal-Cur-L與Cur-L在外觀上無明顯區(qū)別；Gal-Cur-L的粒徑分布呈單峰正態(tài)分布,平均粒徑為173.8±2.23nm；Cur-L和Gal-L的粒徑分布與Gal-Cur-L的粒徑分布相似,Cur-L的平均粒徑為153.9±3.12nm,Gal-L的平均粒徑為134.1±2.68nm;Gal-Cur-L的Zeta電位為-40.86±1.69mV,Cur-L的Zeta電位為-34.13±1.26mV；Gal-Cur-L的平均包封率為75.47±0.35%,穩(wěn)定系數(shù)為6.35±0.47%；Cur-L的包封率為72.33±0.87%,穩(wěn)定系數(shù)為5.68±0.31%。 初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明,脂質(zhì)體于于4℃冰箱放置3個(gè)月仍穩(wěn)定,并且脂質(zhì)體稀釋10倍后仍穩(wěn)定；溶血試驗(yàn)結(jié)果表明,Gal-Cur-L和Cur-L均不出現(xiàn)溶血現(xiàn)象；最大耐受量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,藥物的最大耐受量為240mL·kg-1以上。 3.半乳糖修飾莪術(shù)醇脂質(zhì)體的體外和體內(nèi)抗腫瘤研究 HepG2細(xì)胞存活率和LDH釋放率的實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果表明,除Gal-L組外,其余各組細(xì)胞存活率及LDH釋放率與Cur空白注射液組相比,差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(p0.05)；Gal-Cur-L中劑量組,Gal-Cur-L低劑量組以及Cur-L組與Cur注射液組相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(p0.05)；Gal-Cur-L高劑量組,Gal-Cur-L中劑量組與Cur-L組相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(p0.05)。 Walker-256大鼠肝癌模型的造模成功率為100%。各給藥組與模型組相比瘤重明顯降低(p0.01)；Cur-L組,Gal-Cur-L低劑量組,Gal-Cur-L中劑量組以及Gal-Cur-L高劑量組的抑瘤率與Cur注射液組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)；Gal-Cur-L中劑量組以及Gal-Cur-L高劑量組的抑瘤率與Cur-L組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。 各治療組與模型組相比VEGF含量顯著降低(p0.01),ES含量顯著升高(p0.01),VEGF/ES顯著下降(p0.01)；Cur-L組以及Gal-Cur-L中、高劑量組的VEDF含量、ES含量以及VEGF/ES比值,與Cur注射液組相比,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05); Gal-Cur-L各劑量組的VEGF含量以及ES含量與Cur-L組相比,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05) 各治療組與模型組相比AST含量、ALT含量均具有顯著差異(p0.01)；同時(shí),治療組的上述各指標(biāo)與5-Fu組的相比同樣具有較明顯差異(p0.05)。Cur-L組及Gal-Cur-L各劑量組的AST含量、ALT含量與Cur-注射液組相比,除Gal-Cur-L低劑量組的ALT含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),其余均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。Gal-Cur-L中高劑量組的AST含量、ALT含量與Cur-L組相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。 HE染色結(jié)果反映正常對(duì)照組的肝組織中肝小葉結(jié)構(gòu)完整,模型組和給藥組,肝小葉均受到不同程度的破壞。模型組的肝組織切片中可見大量癌結(jié)節(jié),癌組織細(xì)胞呈球狀被染成紫色,出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死以及炎性細(xì)胞浸潤的區(qū)域；各給藥治療組(尤其是Gal-Cur-L中高劑量組)肝組織切片中的癌結(jié)節(jié)數(shù),壞死面積以及炎性細(xì)胞均比模型組減少,并不同程度的出現(xiàn)癌細(xì)胞壞死泡沫細(xì)胞增生的區(qū)域。 結(jié)論： 本課題利用酶催化法合成的半乳糖硬脂酸酯的分子量以及結(jié)構(gòu)與參考文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的一致。經(jīng)半乳糖硬脂酸酯修飾的PI脂質(zhì)體,易靶向于肝癌細(xì)胞,而不易靶向于胃癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞。此外,半乳糖硬脂酸酯含量占脂質(zhì)體膜材的20%時(shí),細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝取達(dá)到平衡。 專屬性、重復(fù)性以及回收率實(shí)驗(yàn)表明,香草醛顯色法可用于測(cè)定脂質(zhì)體中莪術(shù)醇的含量；包封率測(cè)定方法的考察結(jié)果提示石油醚萃取法為該脂質(zhì)體包封率的最佳測(cè)定方法；制備方法考察結(jié)果顯示二次乳化法為最佳制備方法。采用最佳制備處方和工藝制備的脂質(zhì)體的粒徑、Zeta電位、外觀、包封率和穩(wěn)定系數(shù)均符合要求；初步穩(wěn)定性和安全性結(jié)果表明,所制備的脂質(zhì)體可滿足本課題進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求。 體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,由本工藝制得的半乳糖修飾空白脂質(zhì)體(Gal-L)對(duì)細(xì)胞無損傷作用；體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明Cur經(jīng)半乳糖硬脂酸酯修飾后制成肝靶向脂質(zhì)體(Gal-Cur-L),可大幅度增加其在肝臟的富集量,其抗癌活性比Cur及其普通脂質(zhì)體(Cur-L)顯著增強(qiáng)。Gal-Cur-L和Cur-L的保肝作用比莪術(shù)醇注射液(Cur)顯著增強(qiáng),然而,Gal-Cur-L的保肝作用與Cur-L相比增強(qiáng)并不明顯。 以上結(jié)果提示,利用本工藝將Cur制備成肝靶向脂質(zhì)體后可賦予Cur良好的肝靶向性,顯著增強(qiáng)其抗肝癌效果,充分發(fā)揮其抗肝癌和保肝作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R283;R285.5
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

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【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：莪術(shù)醇肝靶向脂質(zhì)體的制備及其抗腫瘤研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：179041