發(fā)布時(shí)間：2018-04-22 18:16

  本文選題：蓮心堿 + 乳腺癌�。� 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：抑制自噬(Autophagic inhibition)是一種被廣泛接受的有效的癌癥治療策略,但是缺乏有效的和特異的靶向自噬的藥物限制了這一策略的應(yīng)用。在本課題中,我們發(fā)現(xiàn)了一種來源于蓮子心的天然生物堿——蓮心堿(Liensinine),可以通過抑制自噬小體(Autophagosome)與溶酶體(Lysosome)的融合,從而抑制自噬降解過程。蓮心堿對(duì)自噬小體招募RAB7A過程沒有顯著影響,其抑制自噬小體與溶酶體的融合的分子機(jī)制可能是抑制溶酶體招募RAB7A蛋白過程。我們進(jìn)一步研究了蓮心堿的抑制自噬降解作用在腫瘤治療中的應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)蓮心堿與多種臨床化療藥物聯(lián)合作用于乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231或MCF-7,可以顯著增強(qiáng)這些化療藥物的誘導(dǎo)凋亡作用。通過機(jī)制研究,我們發(fā)現(xiàn)蓮心堿協(xié)同多柔比星(Doxorubicin)能夠去磷酸化DNM1L Ser637位點(diǎn),從而增強(qiáng)DNM1L的線粒體轉(zhuǎn)位,導(dǎo)致線粒體的過度分裂,加劇乳腺癌細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究,我們還發(fā)現(xiàn)過度的自噬小體聚集所導(dǎo)致的自噬性應(yīng)激在蓮心堿協(xié)同多柔比星誘導(dǎo)的一系列改變中發(fā)揮重要作用,通過藥物手段或基因干擾手段減少自噬性應(yīng)激可以有效阻斷蓮心堿協(xié)同多柔比星的協(xié)同效果。同時(shí)我們還利用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對(duì)這一系列機(jī)制進(jìn)行了論證。通過本研究的實(shí)驗(yàn)論證,我們認(rèn)為蓮心堿是一種新型的抑制自噬降解的藥物,并且,蓮心堿與常規(guī)化療藥物協(xié)同治療乳腺癌可能成為一種新的化療方案。
[Abstract]:Inhibition of autophagic inhibition is a widely accepted and effective cancer treatment strategy, but its application is limited by the lack of effective and specific targeted autophagy drugs. In this study, we found a natural alkaloid from lotus seed, Liensinineus, which can inhibit the degradation of autophagosome by inhibiting the fusion of Autophagosome and lysosome. Liensinine had no significant effect on the recruitment of RAB7A from autophagy. Its molecular mechanism of inhibiting the fusion of autophagy and lysosome might be the inhibition of lysosomal recruitment of RAB7A protein. We further studied the effect of liensinine on the inhibition of autophagy in the treatment of cancer. It was found that the combination of liensinine and various clinical chemotherapeutic drugs on breast cancer cell line MDA-MB-231 or MCF-7 could significantly enhance the apoptosis induced by these chemotherapeutic drugs. Through the study of mechanism, we found that liensinine combined with doxorubicin can dephosphorylate DNM1L Ser637 site, thus enhancing mitochondrial translocation of DNM1L, resulting in excessive division of mitochondria and exacerbating apoptosis of breast cancer cells. Further studies have also found that autophagy stress caused by excessive autophagy body aggregation plays an important role in a series of changes induced by liensinine in combination with doxorubicin. The synergistic effect of liensinine and doxorubicin could be effectively blocked by reducing autophagic stress by drug or gene interference. At the same time, we also use in vivo experiments to demonstrate this series of mechanisms. In this study, we conclude that liensinine is a new drug to inhibit autophagy degradation, and that the combination of liensinine and conventional chemotherapeutic drugs may become a new chemotherapy regimen for breast cancer.
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1788362