本文選題：代謝組學(xué) + 組蛋白賴氨酸甲基化��； 參考：《中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：代謝重編程,如沃伯格效應(yīng)和谷氨酰胺分解,在人類的原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤中均為一種普遍現(xiàn)象。為了滿足因快速生長(zhǎng)而急劇增加的能量與物質(zhì)需要,腫瘤細(xì)胞往往傾向于以更快速的方式利用葡萄糖和谷氨酰胺等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),而忽略利用效率。表觀遺傳的改變?cè)谀[瘤發(fā)育和生長(zhǎng)中也起到了關(guān)鍵性的作用。最近的研究表明,以DNA和組蛋白修飾為代表的表觀遺傳調(diào)控可以影響細(xì)胞的代謝狀態(tài)。賴氨酸甲基化是組蛋白修飾的重要組成部分,而有報(bào)道稱,影響賴氨酸甲基化狀態(tài)的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶都在細(xì)胞代謝調(diào)控中扮演了重要角色。 Jhdmlb是一個(gè)組蛋白賴氨酸去甲基化酶。它是一個(gè)Jhdm家族成員,可以對(duì)H3K4me3和H3K36me2進(jìn)行去甲基化,而且在許多癌癥細(xì)胞中高表達(dá)。Jhdmlb在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡過(guò)程中發(fā)揮了重要功能,而最近的研究顯示,Jhdmlb和細(xì)胞代謝調(diào)控關(guān)系密切,芯片實(shí)驗(yàn)證明Jhdmlb超過(guò)50%的下游基因功能都與細(xì)胞代謝有關(guān)。其中RIP3是一個(gè)蘇氨酸／絲氨酸蛋白激酶,它可以直接調(diào)控谷氨酸合酶、谷氨酸脫氫酶、糖原磷酸化酶等代謝相關(guān)酶。 盡管前人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Jhdmlb和細(xì)胞代謝有關(guān),但目前仍然缺乏針對(duì)Jhdmlb的代謝調(diào)控機(jī)制的系統(tǒng)性研究。在本文中,我們建立了基于核磁共振波譜和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用的哺乳動(dòng)物細(xì)胞13C穩(wěn)定同位素代謝組學(xué)分析平臺(tái),并利用這一技術(shù)系統(tǒng)研究了Jhdmlb被敲低后與PLKO.1對(duì)照組HeLa細(xì)胞的中心代謝網(wǎng)絡(luò)的差異。我們的實(shí)驗(yàn)證明了Jhdmlb是一個(gè)RIP3依賴性的腫瘤細(xì)胞代謝調(diào)控因子。這一發(fā)現(xiàn)有助于探索癌癥中的組蛋白甲基化與代謝調(diào)控的關(guān)系,為癌癥治療提供了新的思路。
[Abstract]:Metabolic reprogramming, such as the Warburg effect and glutamine decomposition, is a common phenomenon in human primary and metastatic tumors. In order to meet the rapidly increasing energy and material needs due to rapid growth, tumor cells tend to use nutrients such as glucose and glutamine more quickly, while neglecting the utilization efficiency. Epigenetic changes also play a key role in tumor development and growth. Recent studies have shown that epigenetic regulation, represented by DNA and histone modification, can affect the metabolic state of cells. Lysine methylation is an important part of histone modification, and it has been reported that histone lysine methyltransferase and demethylase play an important role in the regulation of cell metabolism. Jhdmlb is a histone lysine demethylase. It is a member of the Jhdm family that demethylates H3K4me3 and H3K36me2, and plays an important role in regulating cell growth and apoptosis by overexpression of .Jhdmlb in many cancer cells. Recent studies have shown that Jhdmlb is closely related to the regulation of cell metabolism. Microarray experiments have shown that over 50% of the downstream gene function of Jhdmlb is related to cell metabolism. RIP3 is a threonine / serine protein kinase, which can directly regulate the metabolism related enzymes such as glutamate synthase, glutamate dehydrogenase, glycogen phosphorylase and so on. Although Jhdmlb has been found to be related to cellular metabolism, there is still no systematic study on the metabolic regulation mechanism of Jhdmlb. In this paper, we have established a stable isotope metabonomics analysis platform for mammalian cells based on nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) and gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). The difference of central metabolic network between HeLa cells after Jhdmlb knockout and PLKO.1 control was studied by using this technique. Our experiments have demonstrated that Jhdmlb is a RIP3-dependent metabolic regulator of tumor cells. The findings are helpful to explore the relationship between histone methylation and metabolic regulation in cancer and provide new ideas for cancer treatment.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R730.2

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1774464